Étude randomisée de phase II sur l'AZD6244 (inhibiteur de la protéine kinase activée par les mitogènes) Inhibiteur de MEK avec erlotinib dans le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé de type sauvage KRAS et étude randomisée de phase II sur l'AZD6244 avec l'erlotinib chez le mutant KRAS Adva...

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement avancé (stade IV) qui a été vérifié par le service de pathologie de l'établissement d'inscription. Les histologies mixtes, avec des composants de cancer du poumon à petites cellules ne sont pas éligibles.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST, définis comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) supérieure ou égale à 20 mm avec les techniques conventionnelles ou supérieure ou égale à 10 mm avec tomodensitométrie spiralée (tomodensitométrie).
• Les patients doivent avoir eu au moins une chimiothérapie antérieure contenant du platine ou avoir refusé une chimiothérapie cytotoxique. Les patients ne doivent pas avoir eu plus de deux schémas de chimiothérapie antérieurs. Les régimes de chimiothérapie n'ont pas de limite sur le nombre maximum ou minimum de cycles. Les patients inscrits à l'essai doivent avoir terminé leur dernier régime de chimiothérapie il y a au moins 4 semaines. Les patients doivent avoir terminé la radiothérapie au moins 4 semaines avant l'inscription. La chimiothérapie adjuvante et néoadjuvante ne compte pas comme une chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée si plus d'un an avant l'inscription.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans, car aucune donnée de dosage ou d'effet indésirable n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'AZD6244 (ARRY-142886) en monothérapie ou en association avec l'erlotinib chez les patients de moins de 18 ans. Les enfants sont exclus de cette étude mais seront éligibles pour les futurs essais pédiatriques de phase 2 combinés.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inférieur ou égal à 2 (Karnofsky supérieur ou égal à 60%).

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST (aspartate aminotransférase) (SGOT (transaminase glutamique oxaloacétique sérique)) /ALT (alanine aminotransférase) ((SGPT (transaminase glutamique pyruvique sérique)) inférieure ou égale à 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales

OU

• clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

• Les patients doivent disposer d'archives adéquates d'une biopsie précédente pour déterminer le statut KRAS au moment de l'inscription, ou subir une biopsie de tissu frais de la lésion cancéreuse primaire ou d'un site métastatique afin de faire cette détermination.

  • Les effets de l'AZD6244 et de l'erlotinib sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus. Cependant, des données précliniques montrant des effets indésirables sur la survie et le développement du fœtus avec AZD6244 ont été rapportées. Pour cette raison, puisqu'il existe un risque potentiel de tératogénicité, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contraception ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant quatre semaines après l'arrêt de l'administration d'AZD6244. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Veuillez noter que le fabricant de l'AZD6244 recommande d'utiliser une contraception adéquate pour les patients masculins pendant 16 semaines après la dernière dose en raison du cycle de vie du sperme.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré de toxicités inférieures ou égales au grade 1 à la suite d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• En général, les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Cependant, les patients qui ont terminé le traitement primaire de leurs métastases cérébrales par chirurgie ou radiothérapie et qui n'ont plus de stéroïdes (à l'exception des stéroïdes de remplacement d'entretien) et de médicaments anti-épileptiques pendant plus d'un mois sans progression des symptômes neurologiques sont éligibles pour l'inscription dans ce procès. La stabilité des métastases cérébrales traitées doit être confirmée par des examens d'imagerie répétés (scanner cérébral ou IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale) réalisés au moins un mois après la fin du traitement.
• Inhibiteur antérieur de MEK (méthyléthylcétone) ou traitement antérieur par EGFR TKI (inhibiteur de tyrosine kinase).
• Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante survenue dans les 21 jours précédant le traitement.
• Anomalies de la cornée basées sur les antécédents (par exemple, syndrome de l'œil sec, syndrome de Sjogrens), anomalie congénitale (par exemple, dystrophie de Fuchs), examen anormal à la lampe à fente utilisant un colorant vital (par exemple, fluorescéine, rose de Bengale) et/ou un test de sensibilité cornéenne anormal (test de Schirmer ou test de production de larmes similaire).
• Maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou nécessitant une alimentation IV (intraveineuse), des interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou un ulcère peptique actif.
• Patients souffrant d'hypertension non contrôlée déjà sous médication optimale, patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe II ou plus, tout antécédent actuel ou antérieur de cardiomyopathie. Patient avec une FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) inférieure à 50 %, une fibrillation auriculaire, un infarctus du myocarde récent ou une cardiopathie ischémique instable.
• Patients présentant un intervalle QTc (intervalle QT corrigé) supérieur à 450 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT (onde Q, onde T) ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long), y compris les insuffisances cardiaques qui répondent aux définitions des classes III et IV de la New York Heart Association (NYHA) sont exclues. Cela n'inclut pas l'allongement de l'intervalle QTc secondaire à un rythme stimulé. Si un patient a un rythme stimulé, les niveaux QTc inférieurs ou égaux à 500 (Grade 1) sont autorisés et les patients avec QTc > 500 sont exclus.
• Utilisation obligatoire d'un médicament concomitant pouvant allonger l'intervalle QT. Une liste complète des agents susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc est disponible sur http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par ex. maladie intestinale inflammatoire), ou une résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, hépatite B ou C, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car AZD6244 est un agent inhibiteur de MEK avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD6244, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD6244. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients séropositifs pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'AZD6244. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.

INCLUSION DES FEMMES ET DES MINORITÉS :

Les hommes et les femmes et les membres de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.