Paclitaxel et CBT-1 (marque déposée) pour traiter les tumeurs solides
Une étude pharmacodynamique de l'antagoniste de la glycoprotéine P (Pgp), CBT-1 (marque déposée), évaluant l'inhibition de la Pgp dans les tumeurs et les tissus normaux
Arrière-plan:
- Certaines cellules cancéreuses contiennent une grande quantité d'une protéine appelée glycoprotéine P, qui peut pomper certains médicaments de chimiothérapie hors de leurs cellules. Cette pompe peut être en partie la raison pour laquelle il est difficile de réduire certains cancers avec la chimiothérapie.
- Lors d'expériences en laboratoire, le médicament CBT-1 (marque déposée) a bloqué la pompe à glycoprotéine P, entraînant l'accumulation de quantités plus élevées de chimiothérapie à l'intérieur des cellules cancéreuses, rendant la chimiothérapie plus efficace.
- Le paclitaxel est un médicament anticancéreux qui a fait rétrécir les tumeurs dans de nombreux types de cancers, notamment ceux du poumon, de l'ovaire, du sein, du rein, du col de l'utérus et autres.
Objectifs:
- Déterminer si CBT-1 (marque déposée) peut bloquer la pompe à glycoprotéine P sur les cellules cancéreuses et s'il inhibe l'action de la pompe présente dans les cellules sanguines normales et les tissus hépatiques.
- Évaluer l'efficacité de la thérapie combinée utilisant CBT-1 (marque déposée) et paclitaxel dans le traitement des tumeurs solides et déterminer si les deux médicaments ensemble sont plus efficaces que le paclitaxel seul.
Admissibilité:
-Patients de plus de 18 ans qui ont une tumeur solide qui ne peut pas être traitée avec succès avec les traitements standards.
Conception:
-Les patients reçoivent CBT-1 (marque déposée) et paclitaxel en cycles de 21 jours. Le traitement se poursuit pendant deux cycles après la disparition de tout le cancer, ou jusqu'à ce qu'il soit décidé d'enlever chirurgicalement une partie ou la totalité du cancer restant, ou jusqu'à ce que le cancer se soit développé au point où il est défini comme une maladie évolutive.
Pour chaque cycle, les patients prennent CBT-1 (marque déposée) par voie orale en trois doses fractionnées quotidiennement pendant 7 jours. Au jour 6, le paclitaxel est administré par voie veineuse pendant 3 heures.
Des tests sanguins sont effectués avant de commencer CBT-1 (marque déposée) et répétés périodiquement tout au long du traitement.
Des études d'imagerie par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (CT ou IRM) sont effectuées tous les deux cycles. De plus, pour le premier cycle uniquement, les patients subissent une imagerie des tumeurs et des tissus normaux avec une scintigraphie au radionucléide 99mTc-sestamibi avant et après l'administration de CBT-1 (marque déposée). Cette analyse permet de montrer dans quelle mesure la pompe à glycoprotéine P est bloquée par le traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière-plan:
Il s'agit d'une étude pharmacodynamique visant à évaluer l'efficacité de CBT-1 (marque déposée) en tant que modulateur de l'efflux de médicament médié par la Pgp dans les tumeurs et les tissus normaux des patients. L'étude s'appuiera sur plus d'une décennie d'expérience avec l'imagerie 99mTc-sestamibi et l'accumulation et l'efflux de rhodamine dans les cellules CD56 plus circulantes normales comme substituts de la fonction Pgp. CBA Research, Inc. a effectué des tests de phase I et II sur CBT-1 (marque déposée) en tant qu'agent d'inversion de la résistance aux médicaments, mais n'a pas encore confirmé que l'inhibiteur est capable de bloquer l'efflux de médicaments.
Objectifs:
Évaluer l'impact de CBT-1 (marque déposée) sur l'accumulation et la rétention hépatiques du 99mTc-sestamibi chez les patients atteints de tumeurs malignes solides récidivantes ou réfractaires.
Évaluer l'impact de CBT-1 (marque déposée) sur l'efflux médié par la glycoprotéine P à partir de CD56 plus les cellules mononucléaires périphériques.
Admissibilité:
Patients de plus de 18 ans qui ont une confirmation histologique d'un cancer récidivant/réfractaire, ayant suivi au moins un traitement standard, pour lesquels il n'existe aucune option thérapeutique standard connue capable de prolonger l'espérance de vie. Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou mieux, et avoir des paramètres hématologiques, rénaux, hépatiques et métaboliques évocateurs d'une fonction organique adéquate.
Conception:
Les patients seront traités conformément à l'essai de phase II de CBA Research sur CBT-1 et Taxol. Les patients commenceront le traitement du protocole avec CBT-1 administré par voie orale (marque déposée) en deux ou trois doses fractionnées par jour pendant 7 jours. Au jour 6, 135 mg/m2 de paclitaxel seront administrés en perfusion intraveineuse sur 3 heures. Avant le début de CBT-1 (marque déposée) et au jour 6, les patients subiront un prélèvement sanguin pour le dosage de la rhodamine dans CD56 plus des cellules mononucléaires circulantes. De plus, les patients subiront une imagerie des tumeurs et des tissus normaux avec le scanner radionucléide 99mTc-sestamibi. Ces deux tests ont montré une inhibition convaincante de l'efflux de médicament médié par Pgp dans des études antérieures avec des inhibiteurs de Pgp tels que le tariquidar et le valspodar. Douze patients sont prévus pour l'inscription à cette étude, qui est alimentée pour déterminer une différence entre l'analyse de contrôle et l'analyse post-traitement, mais pas pour comparer CBT-1 (marque déposée) avec les inhibiteurs précédents testés dans le programme intra-muros.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les patients doivent remplir tous les critères suivants pour être éligibles à l'admission à l'étude :
- Âge supérieur à 18 ans.
- Confirmation histologique ou cytologique au National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology, du cancer métastatique récurrent ou réfractaire ou avancé du tractus gastro-intestinal, du sein, du cancer du sein naïf au Taxol (marque de commerce), du poumon à petites cellules, de l'ovaire, de la prostate, de la tête et du cou , myélome multiple, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du poumon non à petites cellules naïf au Taxol (marque de commerce).
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
- Espérance de vie de 3 mois ou plus.
- Le patient doit avoir des fonctions hématologiques, rénales, hépatiques et métaboliques adéquates telles que définies : nombre de plaquettes supérieur à 100 000/mL, nombre absolu de granulocytes (AGC) supérieur à 1 500/mL, créatinine sérique inférieure à 2,0 mg/dl (ou supérieure à 2,0 , une clairance de la créatinine mesurée sur 24 heures supérieure à 50 mL/min), transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) sérique 4 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale, bilirubine 2,0 mg/dl, temps de prothrombine (TP) inférieur à 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale , temps de thromboplastine partiel (PTT) inférieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle, calcium inférieur à 5,3 mEq/L, albumine supérieure à 2,0 g/dl.
- Électrocardiogramme (ECG) montrant, au plus, des anomalies mineures qui, de l'avis du responsable du protocole, ne compromettraient pas la capacité du patient à tolérer le traitement.
- Les patients doivent être à plus de 4 semaines d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie antérieure ; plus de 2 semaines après l'hormonothérapie ou l'immunothérapie ; plus de 4 semaines après un traitement expérimental antérieur ; plus de 6 semaines à partir de la mitomycine ; et plus de 8 semaines après un traitement antérieur par UCN01. Les patients recevant de la dexaméthasone comme prétraitement pour des réactions anaphylactiques au Taxol (marque déposée) ou au véhicule cremophor ne seront pas exclus de cette étude.
- Aucune maladie médicale intercurrente grave ou infection grave nécessitant des antibiotiques parentéraux.
- Maladie mesurable par des moyens radiographiques ou un examen physique.
- Volonté de signer un consentement éclairé écrit.
- Les patientes doivent accepter une méthode de contraception efficace pour l'étude (abstinence, méthode contraceptive hormonale ou barrière, ou préservatif) pendant l'étude et 30 jours après la fin du protocole.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Les populations de patients suivantes ne sont pas éligibles pour l'étude :
- Les femmes en âge de procréer et les hommes potentiellement fertiles seront exclus à moins d'utiliser une contraception efficace (c'est-à-dire un dispositif intra-utérin (DIU), une pilule contraceptive ou un préservatif) pendant le traitement. Les femmes enceintes ou qui allaitent seront également exclues.
- Patients atteints d'une maladie intercurrente importante.
- Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Il peut y avoir un impact de CBT-1 sur la pharmacocinétique des médicaments utilisés dans le traitement du VIH.
- Infections graves en cours qui nécessitent des antibiotiques parentéraux.
- Patients atteints d'une maladie importante du système nerveux central (SNC), y compris des antécédents de convulsions au cours des 3 derniers mois ou des antécédents psychiatriques susceptibles de nuire à la capacité de donner un consentement éclairé ou d'empêcher le respect des exigences du protocole.
- Les patients ne doivent pas être éligibles à une intervention chirurgicale ou à une radiothérapie dont ils ont un bénéfice connu en termes de prolongation de la survie. Les patients atteints de tumeurs sensibles à une chimiothérapie potentiellement curative doivent avoir échoué à une telle chimiothérapie. Les patients qui ont reçu une radiothérapie peuvent participer à cette étude une semaine après la fin de la radiothérapie à condition que la lésion irradiée ne soit pas celle qui est utilisée pour évaluer l'efficacité de CBT-1 plus Taxol.
- Antécédents de maladie coronarienne importante, d'arythmies cardiaques nécessitant un traitement ou d'antécédents d'autres maladies cardiaques qui, de l'avis des enquêteurs, compromettraient la capacité du patient à tolérer le traitement.
- Patients présentant des saignements actifs dus à un ulcère peptique.
- Antécédents de réactions anaphylactiques au paclitaxel ou au crémophor malgré une prémédication adéquate.
- Troubles hémorragiques cliniquement significatifs.
- Patients porteurs d'allogreffes d'organes solides.
- Patients sous inhibiteurs quotidiens de la sécrétion d'acide gastrique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Paclitaxel et CBT-1
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Paclitaxel 135 mg/m^2 par voie intraveineuse le jour 6 pendant 180 minutes.
Les cycles sont répétés tous les 21 jours.
Autres noms:
CBT-1 500 mg/m^2 dose orale quotidienne pendant 7 jours en doses fractionnées 3 fois par jour.
Cycle jours 1 à 7, répété tous les 21 jours.
aucun antiacide, anti-H2 ou agent inhibiteur de l'acide gastrique ne sera administré dans les 4 heures précédant ou suivant chaque dose quotidienne.
20 mCI de référence au jour 0 de l'analyse ; 20 mCI scan le 6ème jour de CBT-1 administré.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Augmentation en pourcentage de la rétention de Sestamibi dans le foie en tant que mesure de l'inhibition de la glycoprotéine P
Délai: La scintigraphie au sestamibi a été effectuée au jour 0 et au jour 6, ce qui a permis d'effectuer des scintigraphies avant et après l'administration de la CBT-1
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Une aire sous la courbe de concentration (ASC) a été calculée pour les comptages de 99mTc sur le foie, les poumons et le cœur.
Une équation a été appliquée pour déterminer l'augmentation du sestamibi dans le foie : [(AUCpost - AUC baseline)/(AUC baseline)] x 100.
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La scintigraphie au sestamibi a été effectuée au jour 0 et au jour 6, ce qui a permis d'effectuer des scintigraphies avant et après l'administration de la CBT-1
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 18 mois
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Voici le nombre de participants avec des événements indésirables.
Pour la liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
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18 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage d'inhibition de l'efflux de rhodamine à partir des cellules CD56 + post-traitement
Délai: L'efflux de rhodamine a été réalisé sur du sang prélevé avant l'ingestion de CBT-1 et après 6 jours d'administration.
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La rhodamine 123 a été ajoutée au sang total obtenu avant et après CBT-1.
Le sang a été incubé, déposé sur un milieu de séparation des lymphocytes et centrifugé.
Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) ont été isolées, lavées et incubées dans un milieu sans rhodamine avec ou sans valspodar.
Les cellules ont été lavées et incubées dans un anticorps anti-CD56 marqué à la phycoérythrine ou un anticorps témoin négatif.
La fluorescence de la rhodamine 123 a été évaluée dans des cellules CD56 + avec ou sans valspodar et une période d'efflux de 60 min, en continuant les cellules sans ou avec valspodar pour générer des histogrammes Efflux et PSC/Efflux.
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L'efflux de rhodamine a été réalisé sur du sang prélevé avant l'ingestion de CBT-1 et après 6 jours d'administration.
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Nombre de participants ayant eu une réponse globale
Délai: De base à progression
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La réponse est déterminée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). Réponse complète (CR) - disparition de toutes les lésions cibles, réponse partielle (RP) - diminution d'au moins 30 % de la somme du diamètre le plus long (LD) des lésions cibles, maladie stable (SD) - ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni augmentation suffisante pour se qualifier pour une maladie évolutive. Voir le module Protocol Link pour plus de détails sur les critères RECIST. |
De base à progression
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Susan S Bates, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 080035
- 08-C-0035
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