Étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du GSK239512 dans la maladie d'Alzheimer

Un sujet ne pourra être inclus dans cette étude que si tous les critères suivants s'appliquent :

• Sujets masculins ou féminins avec un diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer probable selon les critères NINCDS-ADRDA, avec des symptômes de la MA depuis au moins 3 mois.
• Un score d'ischémie de Haschinski inférieur ou égal à 4.
• A subi une IRM ou un scanner au cours des 12 derniers mois. (Pour les sujets ne répondant pas à ces critères, car l'analyse sera effectuée dans le cadre des procédures de sélection).
• Le sujet a un score MMSE au dépistage de 16 à 24 inclus.
• Homme ou femme âgé de 50 ans ou plus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• S'il s'agit d'une femme, le sujet doit être post-ménopausique, c'est-à-dire 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) supérieure à 40 MlU/ml et de l'estradiol inférieur à 40 pg/ml (< 140 pmol /L) est confirmatoire] ou chirurgicalement stérile (ligature des trompes documentée ou hystérectomie). [Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception de la rubrique 8.1 si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.]
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la rubrique 8.1. Ce critère doit être suivi à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a la capacité de se conformer aux procédures d'étude telles que jugées par l'investigateur.
• Le sujet vit avec (ou a de longues périodes de contact avec) un soignant permanent qui est prêt à assister à toutes les visites, à superviser la conformité du sujet aux procédures spécifiées dans le protocole et à étudier les médicaments, et à rendre compte de l'état du sujet. Un soignant permanent est celui qui est capable de fournir des soins au sujet pendant la durée de l'étude sans interruption pendant plus d'une semaine à la fois. Si à certains moments au cours de l'étude l'aidant permanent n'est pas en mesure de s'occuper du sujet, cette période d'absence de l'aidant doit être couverte par un autre aidant. Un soignant permanent n'a pas besoin de vivre dans la même résidence que le sujet. Pour un tel soignant, l'investigateur doit être convaincu que le sujet peut contacter le soignant facilement pendant les moments où le soignant n'est pas avec le sujet. En cas de doute quant à savoir si les modalités de soins d'un sujet conviennent à l'inclusion, l'investigateur doit en discuter avec le moniteur médical GSK.
• Le sujet a fourni un consentement éclairé écrit complet avant l'exécution de toute procédure spécifique au protocole, ou s'il est incapable de fournir un consentement éclairé en raison de l'état cognitif, un consentement éclairé écrit complet au nom du sujet a été fourni par un représentant légalement acceptable.
• Le soignant a fourni son consentement écrit avant l'exécution de toute procédure spécifique au protocole
• AST et ALT inférieurs à 2 x LSN ; phosphatase alcaline et bilirubine inférieures ou égales à 1,5 x LSN (une bilirubine isolée supérieure à 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe inférieure à 35 %).
• Si le sujet prend des médicaments antérieurs, il doit satisfaire aux exigences de la section 9.

Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

• De l'avis de l'investigateur, à la suite de l'examen des tomodensitogrammes/IRM au cours des 12 derniers mois et de l'achèvement de l'examen neurologique, il pourrait y avoir d'autres causes probables de démence, notamment :
• Antécédents et/ou preuves (TDM ou IRM réalisées depuis l'apparition des symptômes) de tout autre trouble du SNC pouvant être interprété comme la cause principale de la démence : par ex. maladie cérébrovasculaire, anomalie structurelle ou de développement, épilepsie, infections, affections dégénératives ou inflammatoires/démyélinisantes du SNC autres que la MA.
• Résultats focaux cliniquement significatifs à l'examen neurologique (à l'exclusion des changements attribuables à une lésion du système nerveux périphérique).
• Résultat anormal de la sérologie de la vitamine B12 et de la syphilis, où l'on pense que cela est la cause ou contribue à la sévérité de la démence du sujet. Les sujets doivent être euthyroïdiens sur la base des résultats de laboratoire lors de la visite de dépistage. Les sujets maintenus sous médication thyroïdienne doivent être euthyroïdiens pendant une période de 2 mois avant la visite de dépistage. Si les valeurs de laboratoire sont en dehors des limites normales, mais que l'investigateur estime que l'état de la thyroïde est stable et n'a pas d'impact sur la cognition, de tels cas seront décidés au cas par cas en discussion avec le moniteur médical.
• Diagnostic de démence vasculaire possible, probable ou certaine selon les critères du National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN).
• Diagnostic antérieur d'une maladie psychiatrique importante telle que la schizophrénie ou le trouble affectif bipolaire avec des symptômes actuels liés aux diagnostics tels que, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la participation à l'étude, ou une dépression actuelle (un score supérieur ou égal à 8 sur l'échelle de Cornell pour la dépression dans la démence), ou des sujets présentant d'autres caractéristiques psychiatriques (y compris, mais sans s'y limiter, des hallucinations) dans leur MA qui, de l'avis de l'investigateur, augmentent le risque pour la sécurité.
• Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, présentent un risque suicidaire important. Les preuves d'un risque suicidaire grave peuvent inclure tout antécédent de comportement suicidaire au cours des 6 derniers mois et/ou toute idée suicidaire de type 4 ou 5 sur le C-SSRS au cours des 2 derniers mois précédant le dépistage.
• Antécédents ou présence de troubles du sommeil importants, tels qu'une insomnie sévère ou des troubles du sommeil associés à une errance nocturne, une confusion / désorientation / agitation nocturnes, qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter le risque pour la sécurité.
• Antécédents ou présence de convulsions connues ou suspectées, perte de conscience importante inexpliquée au cours des 6 derniers mois. Les sujets qui ont eu des convulsions fébriles dans l'enfance peuvent être inclus s'ils ont cessé à l'âge de 10 ans et s'ils n'ont eu aucun autre type de convulsions dans leurs antécédents médicaux et n'ont pas pris de médicaments antiépileptiques.
• Antécédents ou présence d'une maladie cardiovasculaire, gastro-intestinale, hépatique ou rénale importante ou d'une autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, ou toute autre anomalie cliniquement pertinente, affection médicale ou psychiatrique qui, dans l'avis de l'investigateur, rend le sujet impropre à l'inclusion dans l'étude.
• Antécédents d'abus d'alcool ou d'autres substances, selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux - Troubles liés aux substances (DSM-IV) dans les 3 ans précédant l'apparition des symptômes de la MA, ou depuis l'apparition des symptômes de la MA.
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Hypertension non contrôlée avec TA systolique supérieure ou égale à 160 et/ou diastolique supérieure ou égale à 95 mmHg. Les sujets présentant une hypertension contrôlée avec une TA systolique inférieure à 160 mmHg et diastolique inférieure à 95 mmHg pendant au moins 4 semaines sont acceptables.
• TA systolique inférieure à 100 mmHg et/ou diastolique inférieure à 60 mmHg.
• - Sujets avec un QTcB et/ou QTcF supérieur à 450 ms ou supérieur à 480 ms s'ils présentent un bloc de branche ou d'autres anomalies de l'ECG qui, de l'avis de l'investigateur, sont cliniquement significatives en ce sens qu'elles peuvent augmenter le risque de sécurité.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Femmes enceintes, déterminées par un test urinaire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) lors du dépistage ou avant le dosage.
• Traitement avec des inhibiteurs de la cholinestérase (y compris la tacrine), la mémantine ou la sélégiline au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage. Aucun patient atteint de MA qui prend déjà ces médicaments au moment du dépistage ne sera recruté, car il serait contraire à l'éthique de retirer ces médicaments pour participer à l'étude. Seuls les sujets AD qui ne prennent pas encore ces médicaments, ou qui se sont retirés de ces médicaments pour d'autres raisons auparavant, peuvent être inclus dans cette étude.
• Utilisation des médicaments suivants au cours des 30 derniers jours ou des 5 dernières demi-vies de ces médicaments à partir du dépistage (interdites à la section 9.2) :
• Tout autre traitement approuvé dans les pays pour le traitement des symptômes cognitifs de la MA.
• Médicaments antipsychotiques (antagonistes ou modulateurs dopaminergiques typiques ou atypiques).
• Tous les stimulants du SNC (par exemple, le modafinil).
• Médicaments de stabilisation de l'humeur (par ex. lithium, valproate, cabamazépine).
• Barbituriques, inhibiteurs de la MAO, Gingko biloba et autres traitements à base de plantes pour les troubles cognitifs.
• Inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (par ex. itraconazole, kétoconazole, cyclosporine, lopéramide, diltiazem, vérapamil, spironolactone, quinidine, bépridil, quinine, carvédilol).
• Inhibiteurs ou inducteurs puissants connus de l'enzyme CYP3A4 (par exemple, vérapamil, kétoconazole, cimétidine, rifampicine, modafinil).
• Médicaments anticholinergiques ou médicaments ayant des effets anticholinergiques (par ex. amitriptyline, amantidine).
• Les antihistaminiques qui pénètrent dans le SNC.
• Médicaments sédatifs chroniques (supérieurs ou égaux à 4 jours par semaine au cours des 4 semaines précédant le dépistage).
• Tout autre médicament expérimental.
• Utilisation d'autres médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des suppléments à base de plantes et diététiques dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et de GSK Medical Monitor, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet, ou s'il est autorisé en vertu de la section 9).
• Les sujets qui envisagent de commencer un traitement avec des médicaments interdits dans la section 9.2.
• Consommation de vin rouge, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la visite de suivi.
• Sujets qui ont commencé ou entreprennent déjà un programme de réadaptation cognitive dans le mois suivant le dépistage. Les sujets qui ont arrêté leur programme de réadaptation cognitive au moins 1 mois avant le dépistage n'ont pas besoin d'être exclus s'ils satisfont à d'autres critères d'éligibilité.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Le sujet ou le soignant est un membre de la famille immédiate ou un employé de l'enquêteur participant, de l'un des membres du personnel du site participant ou du personnel de GSK.