Estudo para avaliar a eficácia e segurança de GSK239512 na doença de Alzheimer

Um sujeito será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com diagnóstico clínico de provável doença de Alzheimer de acordo com os critérios NINCDS-ADRDA, com sintomas de DA há pelo menos 3 meses.
• Um escore de isquemia de Haschinski menor ou igual a 4.
• Fez ressonância magnética ou tomografia computadorizada nos últimos 12 meses. (Para indivíduos que não atendem a esses critérios, a varredura será realizada como parte dos procedimentos de triagem).
• O sujeito tem uma pontuação MMSE na Triagem de 16 a 24 inclusive.
• Homem ou mulher com 50 anos ou mais, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Se for do sexo feminino, o sujeito deve estar na pós-menopausa, ou seja, 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo maior que 40 MlU/ml e estradiol menor que 40 pg/ml (<140 pmol /L) é confirmatório] ou cirurgicamente estéril (laqueadura tubária documentada ou histerectomia). [Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos da Seção 8.1 se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.]
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados na Seção 8.1. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação em estudo até 14 dias após a última dose da medicação em estudo.
• O sujeito tem a capacidade de cumprir os procedimentos do estudo conforme julgado pelo investigador.
• O sujeito mora com (ou tem períodos substanciais de contato com) um cuidador permanente que está disposto a comparecer a todas as visitas, supervisionar a conformidade do sujeito com os procedimentos especificados no protocolo e a medicação do estudo e relatar o estado do sujeito. Um cuidador permanente é aquele que é capaz de prestar cuidados ao sujeito durante o estudo sem interrupção por mais de 1 semana por vez. Se em algum momento durante o estudo o cuidador permanente não puder cuidar do sujeito, esse período de ausência do cuidador deve ser coberto por outro cuidador. Um cuidador permanente não precisa estar morando na mesma residência com o sujeito. Para tal cuidador, o investigador deve estar convencido de que o sujeito pode entrar em contato com o cuidador prontamente durante os momentos em que o cuidador não está com o sujeito. Em caso de dúvida sobre se os arranjos de cuidados de um indivíduo são adequados para inclusão, o investigador deve discutir isso com o GSK Medical Monitor.
• O sujeito forneceu consentimento informado completo por escrito antes da realização de qualquer procedimento específico do protocolo ou, se incapaz de fornecer consentimento informado devido ao estado cognitivo, o consentimento informado completo por escrito em nome do sujeito foi fornecido por um representante legalmente aceitável.
• O cuidador forneceu seu consentimento por escrito antes da realização de qualquer procedimento específico do protocolo
• AST e ALT menores que 2xULN; fosfatase alcalina e bilirrubina, menor ou igual a 1,5xLSN (bilirrubina isolada maior que 1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta menor que 35%).
• Se o sujeito estiver tomando algum medicamento anterior, ele deve atender aos requisitos da Seção 9.

Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

• Na opinião do investigador, após a revisão das tomografias/ressonâncias magnéticas nos últimos 12 meses e a conclusão da revisão neurológica, pode haver outras causas prováveis ​​de demência que incluem, mas não estão limitadas a:
• Histórico e/ou evidência (tomografia computadorizada ou ressonância magnética realizada desde o início dos sintomas) de qualquer outro distúrbio do SNC que possa ser interpretado como a causa primária de demência: por exemplo, doença cerebrovascular, anormalidade estrutural ou de desenvolvimento, epilepsia, infecções, condições degenerativas ou inflamatórias/desmielinizantes do SNC, exceto DA.
• Achados focais clinicamente significativos no exame neurológico (excluindo alterações atribuíveis a lesão do sistema nervoso periférico).
• Resultado anormal da sorologia de vitamina B12 e sífilis, onde se acredita que isso seja a causa ou contribua para a gravidade da demência do indivíduo. Os indivíduos devem ser eutireóideos com base nos resultados laboratoriais na visita de triagem. Indivíduos mantidos com medicação para tireoide devem estar eutireoidianos por um período de 2 meses antes da consulta de triagem. Se os valores laboratoriais estiverem fora dos limites normais, mas o investigador acreditar que a condição da tireoide é estável e não tem impacto na cognição, tais casos serão decididos caso a caso em discussão com o monitor médico.
• Diagnóstico de demência vascular possível, provável ou definitiva de acordo com os critérios do National Institute of Neurological Disorders e Stroke-Association Internationale pour la Recherche l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN).
• Diagnóstico prévio de doença psiquiátrica significativa, como esquizofrenia ou transtorno afetivo bipolar com sintomas atuais relacionados aos diagnósticos, de modo que, na opinião do Investigador, interferiria na participação no estudo ou depressão atual (uma pontuação maior ou igual a 8 em a Escala de Cornell para Depressão na Demência), ou indivíduos com outras características psiquiátricas (incluindo mas não limitado a alucinações) em sua DA que, na opinião do investigador, aumentam o risco de segurança.
• Sujeitos, que no julgamento do investigador, representam um risco significativo de suicídio. A evidência de risco grave de suicídio pode incluir qualquer história de comportamento suicida nos últimos 6 meses e/ou qualquer ideação suicida do tipo 4 ou 5 no C-SSRS nos últimos 2 meses antes da triagem.
• Histórico ou presença de distúrbios significativos do sono, como insônia grave ou distúrbios do sono associados a deambulação noturna, confusão/desorientação/agitação noturna, que na opinião do investigador, podem aumentar o risco de segurança.
• História ou presença de convulsões conhecidas ou suspeitas, perda significativa inexplicável da consciência nos últimos 6 meses. Indivíduos que tiveram convulsões febris na infância podem ser incluídos se cessarem até os 10 anos de idade e não tiverem outro tipo de convulsão em seu histórico médico e não estiverem tomando medicamentos antiepilépticos.
• História ou presença de doença cardiovascular, gastrointestinal, hepática ou renal significativa ou outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, ou qualquer outra anormalidade clinicamente relevante, condição médica ou psiquiátrica que, em a opinião do Investigador, torna o sujeito inadequado para inclusão no estudo.
• História de abuso de álcool ou outras substâncias, de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - Transtornos Relacionados a Substâncias (DSM-IV) dentro de 3 anos antes do início dos sintomas de DA, ou desde o início dos sintomas de DA.
• Um resultado positivo de antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo ou anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Hipertensão não controlada com PA sistólica maior ou igual a 160 e/ou diastólica maior ou igual a 95 mmHg. Indivíduos com hipertensão controlada com PA sistólica inferior a 160 mmHg e diastólica inferior a 95 mmHg por pelo menos 4 semanas são aceitáveis.
• PA sistólica menor que 100 mmHg e/ou diastólica menor que 60 mmHg.
• Indivíduos com um QTcB e/ou QTcF superior a 450ms ou superior a 480ms se tiverem bloqueio de ramo ou outras anormalidades de ECG que, na opinião do investigador, sejam clinicamente significativas, pois podem aumentar o risco de segurança.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico da GSK, contra-indicam sua participação.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• Mulheres grávidas, conforme determinado pelo teste positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) na urina na triagem ou antes da dosagem.
• Tratamento com inibidores da colinesterase (incluindo tacrina), memantina ou selegilina nos últimos 3 meses antes da triagem. Nenhum paciente com DA que já esteja tomando esses medicamentos no momento da triagem será recrutado, pois seria antiético retirar esses medicamentos da participação no estudo. Somente indivíduos com DA que ainda não estão tomando esses medicamentos, ou que os retiraram por outros motivos anteriormente, podem ser incluídos neste estudo.
• Uso dos seguintes medicamentos nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas desses medicamentos a partir da triagem (proibido na Seção 9.2):
• Quaisquer outros tratamentos aprovados nos países para tratamento de sintomas cognitivos da DA.
• Drogas antipsicóticas (antagonistas ou moduladores dopaminérgicos típicos ou atípicos).
• Quaisquer estimulantes do SNC (por exemplo, modafinil).
• Fármacos estabilizadores do humor (por ex. lítio, valproato, cabamazepina).
• Barbitúricos, inibidores da MAO, Gingko biloba e outros tratamentos fitoterápicos para comprometimento cognitivo.
• Inibidores potentes da glicoproteína P (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, ciclosporina, loperamida, diltiazem, verapamil, espironolactona, quinidina, bepridil, quinino, carvedilol).
• Inibidores ou indutores potentes conhecidos da enzima CYP3A4 (por exemplo, verapamil, cetoconazol, cimetidina, rifampicina, modafinil).
• Medicamentos anticolinérgicos ou medicamentos com efeitos anticolinérgicos (p. amitriptilina, amantidina).
• Anti-histamínicos que são penetrantes no SNC.
• Medicamentos sedativos crônicos (maior ou igual a 4 dias por semana nas últimas 4 semanas antes da triagem).
• Qualquer outro medicamento experimental.
• Uso de outros medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo suplementos fitoterápicos e dietéticos dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo, a menos que, na opinião do Investigador e do Monitor Médico da GSK, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito, ou seja permitida pela Seção 9).
• Sujeitos que planejam iniciar o tratamento com medicamentos proibidos na Seção 9.2.
• Consumo de vinho tinto, laranjas de sevilha, toranja ou suco de toranja de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a visita de acompanhamento.
• Indivíduos que iniciaram ou já estão realizando um programa de reabilitação cognitiva dentro de 1 mês após a triagem. Indivíduos que interromperam seu programa de reabilitação cognitiva pelo menos 1 mês antes da triagem não precisam ser excluídos se satisfizerem outros critérios de elegibilidade.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• O sujeito ou cuidador é um membro imediato da família ou funcionário do Investigador participante, qualquer funcionário do local participante ou funcionário da GSK.