Studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av GSK239512 vid Alzheimers sjukdom

Ett ämne kommer endast att vara berättigat att inkluderas i denna studie om alla följande kriterier gäller:

• Manliga eller kvinnliga försökspersoner med en klinisk diagnos av sannolik Alzheimers sjukdom i enlighet med NINCDS-ADRDA-kriterierna, med symtom på AD i minst 3 månader.
• En Haschinski-ischemipoäng mindre än eller lika med 4.
• Har genomgått MR- eller datortomografi under de senaste 12 månaderna. (För personer som inte uppfyller detta kriterium kommer skanning att utföras som en del av screeningprocedurerna).
• Ämnet har ett MMSE-poäng vid screening på 16 till 24 inklusive.
• Man eller kvinna 50 år eller äldre, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Om kvinnan är kvinna måste patienten vara postmenopausal, dvs. 12 månader av spontan amenorré [i tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) större än 40 MlU/ml och östradiol mindre än 40 pg/ml (<140 pmol /L) är bekräftande] eller kirurgiskt steril (dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi). [Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna i avsnitt 8.1 om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.]
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i avsnitt 8.1. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till 14 dagar efter den sista dosen av studiemedicin.
• Försökspersonen har förmågan att följa studieprocedurerna som bedöms av utredaren.
• Försökspersonen bor med (eller har betydande kontaktperioder med) en permanent vårdgivare som är villig att närvara vid alla besök, övervaka patientens efterlevnad av protokollspecificerade procedurer och studiemedicinering och rapportera om patientens status. En fast vårdgivare är en som kan ge vård till försökspersonen under studietiden utan avbrott i mer än 1 vecka i taget. Om den fasta vårdgivaren ibland under studien inte kan ta hand om försökspersonen, måste denna frånvaroperiod för vårdgivaren täckas av en annan vårdgivare. En fast vårdgivare behöver inte bo i samma bostad som försökspersonen. För en sådan vårdgivare måste utredaren vara övertygad om att försökspersonen lätt kan kontakta vårdgivaren under de tider då vårdgivaren inte är med patienten. Om du är osäker på huruvida en försökspersons vårdupplägg är lämpliga för inkludering bör utredaren diskutera detta med GSK Medical Monitor.
• Försökspersonen har lämnat ett fullständigt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon protokollspecifik procedur, eller om det inte är möjligt att ge informerat samtycke på grund av kognitiv status, har ett fullständigt skriftligt informerat samtycke på försökspersonens vägnar lämnats av en juridiskt godtagbar representant.
• Vårdgivaren har lämnat sitt skriftliga samtycke innan någon protokollspecifik procedur utförs
• AST och ALT mindre än 2xULN; alkaliskt fosfatas och bilirubin, mindre än eller lika med 1,5xULN (isolerat bilirubin större än 1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin mindre än 35%).
• Om försökspersonen har tagit några tidigare mediciner, bör de uppfylla kraven i avsnitt 9.

Ett ämne kommer inte att vara berättigat att inkluderas i denna studie om något av följande kriterier gäller:

• Enligt utredarens åsikt kan det efter granskning av CT/MRI-undersökningar under de senaste 12 månaderna och slutförande av neurologisk granskning finnas andra troliga orsaker till demens som inkluderar, men är inte begränsade till:
• Historik och/eller bevis (CT- eller MRT-undersökning utförd sedan symtomdebuten) av någon annan CNS-störning som skulle kunna tolkas som den primära orsaken till demens: t.ex. cerebrovaskulär sjukdom, strukturell eller utvecklingsavvikelse, epilepsi, infektioner, degenerativa eller inflammatoriska/demyeliniserande CNS-tillstånd andra än AD.
• Kliniskt signifikanta fokala fynd på den neurologiska undersökningen (exklusive förändringar hänförliga till skador på det perifera nervsystemet).
• Onormalt resultat av vitamin B12 och syfilis serologi, där detta anses vara orsaken till, eller bidra till svårighetsgraden av, patientens demens. Försökspersonerna bör vara euthyroid baserat på laboratorieresultat vid screeningbesöket. Försökspersoner som hålls på sköldkörtelmedicin måste vara euthyroid under en period av 2 månader före screeningbesöket. Om laboratorievärden ligger utanför normala gränser, men utredaren anser att sköldkörteltillståndet är stabilt och inte har någon inverkan på kognition, kommer sådana fall att avgöras från fall till fall i diskussion med medicinsk monitor.
• Diagnos av möjlig, trolig eller definitiv vaskulär demens i enlighet med National Institute of Neurological Disorders och Stroke-Association Internationale pour la Recherche l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN) kriterier.
• Tidigare diagnos av betydande psykiatrisk sjukdom såsom schizofreni eller bipolär affektiv störning med aktuella symtom relaterade till diagnoserna sådana att enligt utredarens uppfattning skulle störa deltagandet i studien, eller aktuell depression (en poäng som är större än eller lika med 8 på Cornell-skalan för depression vid demens), eller patienter med andra psykiatriska egenskaper (inklusive men inte begränsat till att ha hallucinationer) i deras AD som enligt utredarens åsikt ökar risken för säkerheten.
• Försökspersoner, som enligt utredarens bedömning utgör en betydande självmordsrisk. Bevis på allvarlig självmordsrisk kan inkludera någon historia av suicidalt beteende under de senaste 6 månaderna och/eller självmordstankar av typ 4 eller 5 på C-SSRS under de senaste 2 månaderna före screening.
• Historik eller förekomst av betydande sömnstörningar, såsom svår sömnlöshet eller sömnstörningar i samband med nattlig vandring, nattlig förvirring/desorientering/agitation, vilket enligt utredarens åsikt kan öka säkerhetsrisken.
• Historik eller närvaro av kända eller misstänkta anfall, oförklarad betydande medvetslöshet inom de senaste 6 månaderna. Patienter som hade feberkramper i barndomen kan inkluderas om dessa upphörde vid 10 års ålder och de inte har haft någon annan typ av anfall i sin medicinska historia och inte har tagit antiepileptika.
• Historik eller förekomst av signifikant kardiovaskulär, gastrointestinal, lever- eller njursjukdom eller annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, eller någon annan kliniskt relevant abnormitet, medicinsk eller psykiatrisk tillstånd, som i Utredarens åsikt gör att ämnet inte är lämpligt att inkluderas i studien.
• Historik av alkohol- eller annat drogmissbruk, enligt kriterierna i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Substance related disorders (DSM-IV) inom 3 år före starten av AD-symtom, eller sedan debuten av AD-symtom.
• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat inom 3 månader efter screening
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• Okontrollerad hypertoni med systoliskt blodtryck större än eller lika med 160 och/eller diastoliskt högre än eller lika med 95 mmHg. Patienter med kontrollerad hypertoni med systoliskt blodtryck mindre än 160 mmHg och diastoliskt blodtryck mindre än 95 mmHg under minst 4 veckor är acceptabla.
• Systoliskt blodtryck mindre än 100 mmHg och/eller diastoliskt mindre än 60 mmHg.
• Försökspersoner med en QTcB och/eller QTcF på mer än 450ms eller mer än 480ms om de har grenblock eller andra EKG-avvikelser som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt signifikanta genom att de kan öka säkerhetsrisken.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Tidigare känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Gravida kvinnor som bestämts genom positivt urintest av humant koriongonadotropin (hCG) vid screening eller före dosering.
• Behandling med kolinesterashämmare (inklusive takrin), memantin eller selegilin under de senaste 3 månaderna före screening. Inga patienter med AD som redan tar dessa mediciner vid tidpunkten för screening kommer att rekryteras, eftersom det skulle vara oetiskt att dra tillbaka dessa mediciner för deltagande i studien. Endast AD-personer som ännu inte använder dessa mediciner, eller som har dragit sig tillbaka från dessa mediciner av andra skäl tidigare, kan registreras i denna studie.
• Användning av följande mediciner inom de senaste 30 dagarna eller 5 halveringstider för dessa mediciner från screening (förbjudet i avsnitt 9.2):
• Alla andra behandlingar som är godkända i länderna för behandling av kognitiva symtom på AD.
• Antipsykotiska läkemedel (typiska eller atypiska dopaminerga antagonister eller modulatorer).
• Alla CNS-stimulerande medel (t.ex. modafinil).
• Stämningsstabiliserande läkemedel (t.ex. litium, valproat, kabamazepin).
• Barbiturater, MAO-hämmare, Gingko biloba och andra växtbaserade behandlingar för kognitiv funktionsnedsättning.
• Potenta P-glykoproteinhämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, cyklosporin, loperamid, diltiazem, verapamil, spironolakton, kinidin, bepridil, kinin, karvedilol).
• Kända potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4-enzymet (t.ex. verapamil, ketokonazol, cimetidin, rifampin, modafinil).
• Antikolinerga läkemedel eller läkemedel som har antikolinerga effekter (t. amitriptylin, amantidin).
• Antihistaminer som är CNS-penetrerande.
• Kroniska lugnande läkemedel (mer än eller lika med 4 dagar per vecka under de senaste 4 veckorna före screening).
• Något annat prövningsläkemedel.
• Användning av andra receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive växtbaserade och kosttillskott inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiemedicinering, såvida inte enligt utredarens och GSK Medical Monitors åsikt kommer medicinen inte att störa studieprocedurerna eller äventyra ämnets säkerhet, eller är tillåten enligt avsnitt 9).
• Försökspersoner som planerar att påbörja behandling med förbjudna läkemedel i avsnitt 9.2.
• Konsumtion av rött vin, apelsiner från Sevilla, grapefrukt eller grapefruktjuice från 7 dagar före den första dosen av studiemedicin till uppföljningsbesöket.
• Försökspersoner som har påbörjat eller redan genomgår ett kognitivt rehabiliteringsprogram inom 1 månad efter screening. Försökspersoner som har avbrutit sitt kognitiva rehabiliteringsprogram minst 1 månad före screening behöver inte uteslutas om de uppfyller andra behörighetskriterier.
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
• Försöksperson eller vårdgivare är en omedelbar familjemedlem eller anställd till den deltagande utredaren, någon av deltagande platspersonal eller GSK-personal.