Studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti GSK239512 u Alzheimerovy choroby

Subjekt bude způsobilý k zařazení do této studie, pouze pokud budou splněna všechna následující kritéria:

• Mužské nebo ženské subjekty s klinickou diagnózou pravděpodobné Alzheimerovy choroby v souladu s kritérii NINCDS-ADRDA, se symptomy AD po dobu alespoň 3 měsíců.
• Haschinského skóre ischemie menší nebo rovné 4.
• V posledních 12 měsících podstoupil MRI nebo CT vyšetření. (U subjektů nesplňujících tato kritéria, protože skenování bude provedeno jako součást screeningových postupů).
• Subjekt má skóre MMSE při screeningu 16 až 24 včetně.
• Muž nebo žena ve věku 50 a více let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Pokud je žena, musí být subjekt po menopauze, tj. 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) vyšším než 40 MlU/ml a estradiolem nižším než 40 pg/ml (<140 pmol /L) je potvrzující] nebo chirurgicky sterilní (dokumentovaná tubární ligace nebo hysterektomie). [Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce v části 8.1, pokud chtějí během studie pokračovat v HRT. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.]
• Muži musí souhlasit s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v části 8.1. Toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studovaného léčiva do 14 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Subjekt má schopnost vyhovovat studijním postupům podle posouzení zkoušejícího.
• Subjekt žije se stálým pečovatelem (nebo je s ním delší dobu v kontaktu), který je ochoten zúčastnit se všech návštěv, dohlížet na to, jak subjekt dodržuje protokolem specifikované postupy a studovanou medikaci, a podávat zprávy o stavu subjektu. Stálým pečovatelem je ten, kdo je schopen poskytovat péči o subjekt po dobu studia bez přerušení déle než 1 týden. Pokud v průběhu studie není stálý pečovatel schopen se o subjekt postarat, musí toto období nepřítomnosti pečovatele pokrýt jiný pečovatel. Trvalá pečovatelka nemusí bydlet ve stejném bydlišti se subjektem. U takového pečovatele musí být vyšetřovatel přesvědčen, že subjekt může pečovatele snadno kontaktovat v době, kdy pečovatel není se subjektem. Pokud máte pochybnosti o tom, zda jsou opatření péče o subjekt vhodná pro zařazení, zkoušející by to měl projednat s GSK Medical Monitor.
• Subjekt poskytl úplný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu specifického pro protokol, nebo pokud není schopen poskytnout informovaný souhlas kvůli kognitivnímu stavu, úplný písemný informovaný souhlas za subjekt poskytl právně přijatelný zástupce.
• Pečovatel poskytl svůj písemný souhlas před provedením jakéhokoli protokolu specifického postupu
• AST a ALT méně než 2xULN; alkalická fosfatáza a bilirubin nižší nebo rovný 1,5xULN (izolovaný bilirubin vyšší než 1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin nižší než 35%).
• Pokud subjekt užívá nějaké předchozí léky, měl by splňovat požadavky v části 9.

Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

• Podle názoru zkoušejícího by po kontrole CT/MRI skenů za posledních 12 měsíců a po dokončení neurologické kontroly mohly existovat další pravděpodobné příčiny demence, které zahrnují, ale nejsou omezeny na:
• Anamnéza a/nebo důkaz (CT nebo MRI sken provedený od začátku příznaků) jakékoli jiné poruchy CNS, kterou lze interpretovat jako primární příčinu demence: např. cerebrovaskulární onemocnění, strukturální nebo vývojové abnormality, epilepsie, infekce, degenerativní nebo zánětlivé/demyelinizační stavy CNS jiné než AD.
• Klinicky významné fokální nálezy při neurologickém vyšetření (s výjimkou změn způsobených poškozením periferního nervového systému).
• Abnormální výsledek sérologie vitaminu B12 a syfilis, kde se předpokládá, že je příčinou nebo přispívá k závažnosti demence subjektu. Subjekty by měly být euthyroidní na základě laboratorních výsledků při screeningové návštěvě. Subjekty udržované na medikaci štítné žlázy musí být euthyroidní po dobu 2 měsíců před screeningovou návštěvou. Pokud jsou laboratorní hodnoty mimo normální limity, ale zkoušející se domnívá, že stav štítné žlázy je stabilní a nemá žádný vliv na kognici, bude o takových případech rozhodnuto případ od případu po diskusi s lékařem.
• Diagnostika možné, pravděpodobné nebo definitivní vaskulární demence v souladu s kritérii National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN).
• Předchozí diagnóza významného psychiatrického onemocnění, jako je schizofrenie nebo bipolární afektivní porucha se současnými symptomy souvisejícími s diagnózami, které by podle názoru zkoušejícího narušovaly účast ve studii, nebo současná deprese (skóre větší nebo rovné 8 na Cornellova škála pro depresi u demence) nebo subjekty s jinými psychiatrickými rysy (včetně, ale bez omezení, halucinací) v jejich AD, které podle názoru zkoušejícího zvyšují riziko pro bezpečnost.
• Subjekty, které podle úsudku vyšetřovatele představují významné riziko sebevraždy. Důkazy o vážném riziku sebevraždy mohou zahrnovat jakoukoli anamnézu sebevražedného chování za posledních 6 měsíců a/nebo jakékoli sebevražedné myšlenky typu 4 nebo 5 na C-SSRS v posledních 2 měsících před screeningem.
• Anamnéza nebo přítomnost významných poruch spánku, jako je těžká nespavost nebo poruchy spánku spojené s nočním blouděním, noční zmatenost/dezorientace/agitovanost, což podle názoru zkoušejícího může zvýšit bezpečnostní riziko.
• Anamnéza nebo přítomnost známých nebo suspektních záchvatů, nevysvětlitelná významná ztráta vědomí během posledních 6 měsíců. Subjekty, které měly febrilní křeče v dětství, mohou být zahrnuty, pokud tyto ustaly ve věku 10 let a ve své anamnéze neměli žádný jiný typ záchvatu a neužívali antiepileptické léky.
• Anamnéza nebo přítomnost významného kardiovaskulárního, gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků, nebo jakékoli jiné klinicky relevantní abnormality, lékařské nebo psychiatrické stavy, které názoru výzkumníka, činí subjekt nevhodným pro zařazení do studie.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo jiných látek podle kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch – poruchy související s látkou (DSM-IV) během 3 let před nástupem symptomů AD nebo od začátku symptomů AD.
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Nekontrolovaná hypertenze se systolickým TK vyšším nebo rovným 160 a/nebo diastolickým vyšším nebo rovným 95 mmHg. Přijatelné jsou subjekty s kontrolovanou hypertenzí se systolickým TK nižším než 160 mmHg a diastolickým nižším než 95 mmHg po dobu alespoň 4 týdnů.
• Systolický TK nižší než 100 mmHg a/nebo diastolický nižší než 60 mmHg.
• Subjekty s QTcB a/nebo QTcF delším než 450 ms nebo delším než 480 ms, pokud mají blokádu raménka nebo jiné abnormality EKG, které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky významné v tom, že mohou zvýšit bezpečnostní riziko.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Těhotné ženy podle pozitivního testu na lidský choriový gonadotropin (hCG) v moči při screeningu nebo před podáním dávky.
• Léčba inhibitory cholinesterázy (včetně takrinu), memantinem nebo selegilinem během posledních 3 měsíců před screeningem. Žádní pacienti s AD, kteří již užívají tyto léky v době screeningu, nebudou přijati, protože by bylo neetické stáhnout tyto léky pro účast ve studii. Do této studie mohou být zařazeni pouze jedinci s AD, kteří dosud tyto léky neužívají nebo kteří již dříve tyto léky neužívali z jiných důvodů.
• Užívání následujících léků během posledních 30 dnů nebo 5 poločasů těchto léků ze screeningu (zakázané v části 9.2):
• Jakékoli jiné léčby schválené v zemích pro léčbu kognitivních symptomů AD.
• Antipsychotika (typickí nebo atypickí dopaminergní antagonisté nebo modulátory).
• Jakékoli stimulanty CNS (např. modafinil).
• léky na stabilizaci nálady (např. lithium, valproát, kabamazepin).
• Barbituráty, inhibitory MAO, Gingko biloba a další bylinné léčby kognitivních poruch.
• Silné inhibitory P-glykoproteinu (např. itrakonazol, ketokonazol, cyklosporin, loperamid, diltiazem, verapamil, spironolakton, chinidin, bepridil, chinin, karvedilol).
• Známé silné inhibitory nebo induktory enzymu CYP3A4 (např. verapamil, ketokonazol, cimetidin, rifampin, modafinil).
• Anticholinergní léky nebo léky, které mají anticholinergní účinky (např. amitriptylin, amantidin).
• Antihistaminika, která pronikají do CNS.
• Chronické sedativní léky (větší nebo rovné 4 dnům v týdnu za poslední 4 týdny před screeningem).
• Jakýkoli jiný zkoumaný lék.
• užívání jiných léků na předpis nebo bez předpisu, včetně rostlinných a dietních doplňků během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace narušovat postupy studie nebo ohrožovat bezpečnost subjektu nebo není povolena podle části 9).
• Subjekty, které plánují zahájit léčbu zakázanými léky v části 9.2.
• Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy od 7 dnů před první dávkou studovaného léku do následné návštěvy.
• Subjekty, které zahájily nebo již provádějí program kognitivní rehabilitace do 1 měsíce od screeningu. Subjekty, které ukončily svůj program kognitivní rehabilitace alespoň 1 měsíc před screeningem, nemusí být vyloučeny, pokud splňují další kritéria způsobilosti.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekt nebo pečovatel je nejbližším rodinným příslušníkem nebo zaměstnancem zúčastněného zkoušejícího, kteréhokoli ze zúčastněných zaměstnanců místa nebo zaměstnanců GSK.