Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von GSK239512 bei der Alzheimer-Krankheit

Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

• Männliche oder weibliche Probanden mit einer klinischen Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit gemäß den NINCDS-ADRDA-Kriterien mit AD-Symptomen seit mindestens 3 Monaten.
• Ein Haschinski-Ischämie-Score kleiner oder gleich 4.
• Hat sich in den letzten 12 Monaten einer MRT- oder CT-Untersuchung unterzogen. (Für Probanden, die diese Kriterien nicht erfüllen, da ein Scan als Teil des Screening-Verfahrens durchgeführt wird).
• Das Subjekt hat beim Screening eine MMSE-Punktzahl von 16 bis einschließlich 24.
• Mann oder Frau ab 50 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Bei Frauen muss die Testperson postmenopausal sein, d.h. 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) größer 40 MlU/ml und Östradiol kleiner 40 pg/ml (<140 pmol /L) ist bestätigend] oder chirurgisch steril (dokumentierte Tubenligatur oder Hysterektomie). [Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HET) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der in Abschnitt 8.1 beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.]
• Männliche Probanden müssen zustimmen, eine der in Abschnitt 8.1 aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 14 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eingehalten werden.
• Der Proband hat die Fähigkeit, die vom Prüfarzt beurteilten Studienverfahren einzuhalten.
• Das Subjekt lebt mit einer ständigen Bezugsperson zusammen (oder hat längere Zeit Kontakt mit ihr), die bereit ist, an allen Besuchen teilzunehmen, die Einhaltung der protokollspezifischen Verfahren und der Studienmedikation durch das Subjekt zu überwachen und über den Status des Subjekts zu berichten. Eine ständige Pflegekraft ist eine Person, die in der Lage ist, den Probanden für die Dauer der Studie ohne Unterbrechung für mehr als 1 Woche am Stück zu betreuen. Ist die ständige Betreuungsperson während des Studiums zeitweise nicht in der Lage, den Probanden zu betreuen, muss diese Abwesenheit der Betreuungsperson durch eine andere Betreuungsperson abgedeckt werden. Eine ständige Betreuungsperson muss nicht mit dem Probanden in derselben Wohnung leben. Bei einer solchen Betreuungsperson muss der Prüfer davon überzeugt sein, dass die Versuchsperson die Betreuungsperson während der Zeiten, in denen die Betreuungsperson nicht bei der Versuchsperson ist, leicht kontaktieren kann. Wenn Zweifel bestehen, ob die Pflegevorkehrungen eines Probanden für die Aufnahme geeignet sind, sollte der Prüfer dies mit dem GSK Medical Monitor besprechen.
• Der Proband hat vor der Durchführung eines protokollspezifischen Verfahrens seine vollständige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilt, oder wenn er aufgrund des kognitiven Status nicht in der Lage ist, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, wurde die vollständige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung im Namen des Probanden von einem rechtlich akzeptablen Vertreter erteilt.
• Die Pflegekraft hat vor der Durchführung eines protokollspezifischen Verfahrens seine schriftliche Zustimmung erteilt
• AST und ALT kleiner als 2xULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin, kleiner oder gleich 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin größer als 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin weniger als 35 % beträgt).
• Wenn der Proband vorherige Medikamente einnimmt, sollten diese die Anforderungen in Abschnitt 9 erfüllen.

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Nach Ansicht des Prüfarztes könnte es nach der Überprüfung der CT/MRT-Scans in den letzten 12 Monaten und dem Abschluss der neurologischen Überprüfung andere wahrscheinliche Ursachen für Demenz geben, darunter unter anderem:
• Anamnese und/oder Nachweis (CT- oder MRT-Scan seit Beginn der Symptome durchgeführt) einer anderen ZNS-Störung, die als Hauptursache für Demenz interpretiert werden könnte: z. zerebrovaskuläre Erkrankung, strukturelle oder entwicklungsbedingte Anomalien, Epilepsie, Infektionen, degenerative oder entzündliche/demyelinisierende ZNS-Erkrankungen außer AD.
• Klinisch signifikante fokale Befunde bei der neurologischen Untersuchung (ausgenommen Veränderungen, die auf eine Verletzung des peripheren Nervensystems zurückzuführen sind).
• Abnormales Ergebnis von Vitamin B12 und Syphilis-Serologie, wenn davon ausgegangen wird, dass dies die Ursache für die Demenz des Patienten ist oder zu deren Schwere beiträgt. Die Probanden sollten basierend auf den Laborergebnissen beim Screening-Besuch euthyreot sein. Probanden, die mit Schilddrüsenmedikamenten behandelt werden, müssen für einen Zeitraum von 2 Monaten vor dem Screening-Besuch euthyreot sein. Wenn die Laborwerte außerhalb der normalen Grenzen liegen, der Prüfarzt jedoch der Meinung ist, dass der Zustand der Schilddrüse stabil ist und keinen Einfluss auf die Wahrnehmung hat, werden solche Fälle von Fall zu Fall in Absprache mit dem medizinischen Monitor entschieden.
• Diagnose einer möglichen, wahrscheinlichen oder eindeutigen vaskulären Demenz gemäß den Kriterien des National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN).
• Frühere Diagnose einer signifikanten psychiatrischen Erkrankung wie Schizophrenie oder bipolare affektive Störung mit aktuellen Symptomen im Zusammenhang mit den Diagnosen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würden, oder aktuelle Depression (eine Punktzahl von größer oder gleich 8 am die Cornell-Skala für Depression bei Demenz) oder Personen mit anderen psychiatrischen Merkmalen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Halluzinationen) in ihrer AD, die nach Meinung des Prüfarztes das Sicherheitsrisiko erhöhen.
• Probanden, die nach Einschätzung des Ermittlers ein erhebliches Suizidrisiko darstellen. Hinweise auf ein ernstes Suizidrisiko können jegliches Suizidverhalten in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten und/oder Suizidgedanken vom Typ 4 oder 5 im C-SSRS in den letzten 2 Monaten vor dem Screening umfassen.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von erheblichen Schlafstörungen, wie z. B. schwere Schlaflosigkeit oder Schlafstörungen in Verbindung mit nächtlichem Umherwandern, nächtlicher Verwirrtheit / Orientierungslosigkeit / Unruhe, die nach Ansicht des Prüfarztes das Sicherheitsrisiko erhöhen können.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein bekannter oder vermuteter Anfälle, unerklärlicher signifikanter Bewusstseinsverlust innerhalb der letzten 6 Monate. Personen, die in der Kindheit Fieberkrämpfe hatten, können eingeschlossen werden, wenn diese bis zum Alter von 10 Jahren aufgehört haben und sie keine andere Art von Anfällen in ihrer Krankengeschichte hatten und keine antiepileptischen Medikamente eingenommen haben.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer signifikanten kardiovaskulären, gastrointestinalen, hepatischen oder renalen Erkrankung oder eines anderen Zustands, von dem bekannt ist, dass er die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt, oder jede andere klinisch relevante Anomalie, medizinischer oder psychiatrischer Zustand, der in die Meinung des Ermittlers, macht das Subjekt für die Aufnahme in die Studie ungeeignet.
• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – Substance Related Disorders (DSM-IV) innerhalb von 3 Jahren vor dem Einsetzen von AD-Symptomen oder seit dem Einsetzen von AD-Symptomen.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Unkontrollierte Hypertonie mit systolischem Blutdruck größer oder gleich 160 und/oder diastolischem Blutdruck größer oder gleich 95 mmHg. Patienten mit kontrollierter Hypertonie mit einem systolischen Blutdruck von weniger als 160 mmHg und einem diastolischen Blutdruck von weniger als 95 mmHg für mindestens 4 Wochen sind akzeptabel.
• Systolischer Blutdruck unter 100 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck unter 60 mmHg.
• Patienten mit einem QTcB und/oder QTcF von mehr als 450 ms oder mehr als 480 ms, wenn sie einen Schenkelblock oder andere EKG-Anomalien haben, die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant sind, da sie das Sicherheitsrisiko erhöhen können.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Test auf humanes Choriongonadotropin (hCG) im Urin beim Screening oder vor der Dosierung.
• Behandlung mit Cholinesterasehemmern (einschließlich Tacrine), Memantin oder Selegilin innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening. Es werden keine AD-Patienten rekrutiert, die diese Medikamente zum Zeitpunkt des Screenings bereits einnehmen, da es unethisch wäre, diese Medikamente von der Studienteilnahme zurückzuziehen. Nur AD-Patienten, die diese Medikamente noch nicht einnehmen oder die diese Medikamente zuvor aus anderen Gründen abgesetzt haben, können in diese Studie aufgenommen werden.
• Verwendung der folgenden Medikamente innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten dieser Medikamente aus dem Screening (verboten in Abschnitt 9.2):
• Alle anderen Behandlungen, die in den Ländern zur Behandlung kognitiver Symptome von AD zugelassen sind.
• Antipsychotika (typische oder atypische dopaminerge Antagonisten oder Modulatoren).
• Alle ZNS-Stimulanzien (z. B. Modafinil).
• Medikamente zur Stimmungsstabilisierung (z. Lithium, Valproat, Cabamazepin).
• Barbiturate, MAO-Hemmer, Gingko Biloba und andere pflanzliche Behandlungen für kognitive Beeinträchtigungen.
• Potente P-Glykoprotein-Inhibitoren (z. Itraconazol, Ketoconazol, Cyclosporin, Loperamid, Diltiazem, Verapamil, Spironolacton, Chinidin, Bepridil, Chinin, Carvedilol).
• Bekannte starke Inhibitoren oder Induktoren des CYP3A4-Enzyms (z. B. Verapamil, Ketoconazol, Cimetidin, Rifampin, Modafinil).
• Anticholinergika oder Arzneimittel mit anticholinergen Wirkungen (z. Amitriptylin, Amantidin).
• Antihistaminika, die das ZNS durchdringen.
• Chronische Beruhigungsmittel (mehr als oder gleich 4 Tage pro Woche in den letzten 4 Wochen vor dem Screening).
• Jedes andere Prüfpräparat.
• Verwendung anderer verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel, einschließlich pflanzlicher und Nahrungsergänzungsmittel, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK wird das Medikament die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit der Probanden gefährden oder ist gemäß Abschnitt 9 erlaubt).
• Probanden, die planen, eine Behandlung mit verbotenen Medikamenten in Abschnitt 9.2 zu beginnen.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft ab 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Nachsorgetermin.
• Probanden, die innerhalb von 1 Monat nach dem Screening ein kognitives Rehabilitationsprogramm begonnen haben oder bereits durchführen. Personen, die ihr kognitives Rehabilitationsprogramm mindestens 1 Monat vor dem Screening beendet haben, müssen nicht ausgeschlossen werden, wenn sie andere Zulassungskriterien erfüllen.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Der Proband oder Betreuer ist ein unmittelbares Familienmitglied oder ein Mitarbeiter des teilnehmenden Prüfarztes, eines der teilnehmenden Standortmitarbeiter oder GSK-Mitarbeiter.