Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de GSK239512 en la enfermedad de Alzheimer

Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

• Sujetos masculinos o femeninos con diagnóstico clínico de probable enfermedad de Alzheimer de acuerdo con los criterios NINCDS-ADRDA, con síntomas de EA durante al menos 3 meses.
• Un puntaje de isquemia de Haschinski menor o igual a 4.
• Se ha sometido a una resonancia magnética o tomografía computarizada en los últimos 12 meses. (Para los sujetos que no cumplan con este criterio, se realizará una exploración como parte de los procedimientos de selección).
• El sujeto tiene una puntuación MMSE en la selección de 16 a 24 inclusive.
• Hombre o mujer de 50 años o más, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Si es mujer, el sujeto debe ser posmenopáusico, es decir, 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea superior a 40 MUI/ml y estradiol inferior a 40 pg/ml (<140 pmol /L) es confirmatoria] o estéril quirúrgicamente (ligadura de trompas documentada o histerectomía). [Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos de la Sección 8.1 si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.]
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la Sección 8.1. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis de la medicación del estudio hasta 14 días después de la última dosis de la medicación del estudio.
• El sujeto tiene la capacidad de cumplir con los procedimientos del estudio a juicio del investigador.
• El sujeto vive con (o tiene períodos sustanciales de contacto con) un cuidador permanente que está dispuesto a asistir a todas las visitas, supervisar el cumplimiento del sujeto con los procedimientos especificados en el protocolo y la medicación del estudio, e informar sobre el estado del sujeto. Un cuidador permanente es aquel que puede brindar atención al sujeto durante la duración del estudio sin interrupción durante más de 1 semana a la vez. Si en algún momento durante el estudio el cuidador permanente no puede cuidar al sujeto, este período de ausencia del cuidador debe ser cubierto por otro cuidador. No es necesario que un cuidador permanente viva en la misma residencia que el sujeto. Para tal cuidador, el investigador tiene que estar satisfecho de que el sujeto pueda ponerse en contacto con el cuidador fácilmente durante los momentos en que el cuidador no está con el sujeto. Si tiene dudas sobre si los arreglos de atención de un sujeto son adecuados para su inclusión, el investigador debe discutir esto con el Monitor Médico de GSK.
• El sujeto ha proporcionado un consentimiento informado completo por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del protocolo, o si no puede proporcionar un consentimiento informado debido al estado cognitivo, un representante legalmente aceptable ha proporcionado un consentimiento informado completo por escrito en nombre del sujeto.
• El cuidador ha proporcionado su consentimiento por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del protocolo.
• AST y ALT menos de 2xULN; fosfatasa alcalina y bilirrubina, menor o igual a 1,5xULN (la bilirrubina aislada mayor a 1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa menor al 35%).
• Si el sujeto toma algún medicamento anteriormente, debe cumplir con los requisitos de la Sección 9.

Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• En opinión del investigador, luego de la revisión de las tomografías computarizadas/resonancias magnéticas en los últimos 12 meses y la finalización de la revisión neurológica, podría haber otras causas probables de demencia que incluyen, entre otras, las siguientes:
• Historia y/o evidencia (tomografía computarizada o resonancia magnética realizada desde el inicio de los síntomas) de cualquier otro trastorno del SNC que podría interpretarse como la causa principal de la demencia: p. enfermedad cerebrovascular, anomalía estructural o del desarrollo, epilepsia, infecciones, afecciones del SNC degenerativas o inflamatorias/desmielinizantes distintas de la EA.
• Hallazgos focales clínicamente significativos en el examen neurológico (excluyendo cambios atribuibles a lesión del sistema nervioso periférico).
• Resultado anormal de vitamina B12 y serología de sífilis, cuando se cree que esto es la causa o contribuye a la gravedad de la demencia del sujeto. Los sujetos deben estar eutiroideos según los resultados de laboratorio en la visita de selección. Los sujetos que reciben medicación para la tiroides deben estar eutiroideos durante un período de 2 meses antes de la visita de selección. Si los valores de laboratorio están fuera de los límites normales, pero el investigador cree que la condición de la tiroides es estable y no tiene impacto en la cognición, tales casos se decidirán caso por caso en discusión con el monitor médico.
• Diagnóstico de demencia vascular posible, probable o definitiva de acuerdo con los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Stroke-Association Internationale pour la Recherche l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN).
• Diagnóstico previo de enfermedad psiquiátrica significativa como esquizofrenia o trastorno afectivo bipolar con síntomas actuales relacionados con los diagnósticos que, en opinión del investigador, interferirían con la participación en el estudio, o depresión actual (una puntuación mayor o igual a 8 en Cornell Scale for Depression in Dementia), o sujetos con otras características psiquiátricas (que incluyen, entre otras, alucinaciones) en su AD que, en opinión del investigador, aumentan el riesgo para la seguridad.
• Sujetos que, a juicio del investigador, presenten un riesgo significativo de suicidio. La evidencia de riesgo grave de suicidio puede incluir cualquier historial de conducta suicida en los últimos 6 meses y/o cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 en la C-SSRS en los últimos 2 meses antes de la selección.
• Antecedentes o presencia de trastornos del sueño significativos, como insomnio grave o trastornos del sueño asociados con la deambulación nocturna, confusión/desorientación/agitación nocturnas, que en opinión del investigador pueden aumentar el riesgo de seguridad.
• Antecedentes o presencia de convulsiones conocidas o sospechadas, pérdida significativa inexplicable del conocimiento en los últimos 6 meses. Los sujetos que tuvieron convulsiones febriles en la infancia pueden incluirse si cesaron a los 10 años y no han tenido otro tipo de convulsiones en su historial médico y no han estado tomando medicamentos antiepilépticos.
• Antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticas o renales significativas u otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, o cualquier otra anomalía clínicamente relevante, afección médica o psiquiátrica que, en la opinión del Investigador, hace que el sujeto no sea apto para su inclusión en el estudio.
• Antecedentes de abuso de alcohol u otras sustancias, de acuerdo con los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales - Trastornos relacionados con sustancias (DSM-IV) en los 3 años anteriores al inicio de los síntomas de EA, o desde el inicio de los síntomas de EA.
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Hipertensión no controlada con PA sistólica mayor o igual a 160 y/o diastólica mayor o igual a 95 mmHg. Los sujetos con hipertensión controlada con PA sistólica inferior a 160 mmHg y diastólica inferior a 95 mmHg durante al menos 4 semanas son aceptables.
• PA sistólica inferior a 100 mmHg y/o diastólica inferior a 60 mmHg.
• Sujetos con un QTcB y/o QTcF superior a 450ms o superior a 480ms si tienen bloqueo de rama u otras anomalías en el ECG que, en opinión del investigador, son clínicamente significativas porque pueden aumentar el riesgo de seguridad.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en orina positiva en la selección o antes de la dosificación.
• Tratamiento con inhibidores de la colinesterasa (incluida la tacrina), memantina o selegilina en los últimos 3 meses antes de la selección. No se reclutarán pacientes con EA que ya estén tomando estos medicamentos en el momento de la selección, ya que no sería ético retirar estos medicamentos para participar en el estudio. Solo los sujetos con AD que aún no toman estos medicamentos, o que se han retirado de estos medicamentos por otras razones anteriormente, pueden inscribirse en este estudio.
• Uso de los siguientes medicamentos en los últimos 30 días o 5 vidas medias de estos medicamentos desde la selección (prohibido en la Sección 9.2):
• Cualquier otro tratamiento aprobado en los países para el tratamiento de los síntomas cognitivos de la EA.
• Fármacos antipsicóticos (antagonistas o moduladores dopaminérgicos típicos o atípicos).
• Cualquier estimulante del SNC (p. ej., modafinilo).
• Fármacos estabilizadores del estado de ánimo (p. litio, valproato, cabamazepina).
• Barbitúricos, inhibidores de la MAO, Gingko biloba y otros tratamientos herbales para el deterioro cognitivo.
• Inhibidores potentes de la glicoproteína P (p. itraconazol, ketoconazol, ciclosporina, loperamida, diltiazem, verapamilo, espironolactona, quinidina, bepridil, quinina, carvedilol).
• Inhibidores o inductores potentes conocidos de la enzima CYP3A4 (p. ej., verapamilo, ketoconazol, cimetidina, rifampicina, modafinilo).
• Fármacos anticolinérgicos o fármacos que tienen efectos anticolinérgicos (p. amitriptilina, amantidina).
• Antihistamínicos que son penetrantes del SNC.
• Medicamentos sedantes crónicos (más o igual a 4 días a la semana durante las últimas 4 semanas antes de la selección).
• Cualquier otro fármaco en investigación.
• Uso de otros medicamentos recetados o de venta libre, incluidos los suplementos herbales y dietéticos dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto, o esté permitido en virtud de la Sección 9).
• Sujetos que planean comenzar el tratamiento con medicamentos prohibidos en la Sección 9.2.
• Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, pomelo o zumo de pomelo desde los 7 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio hasta la visita de seguimiento.
• Sujetos que han comenzado o ya están realizando un programa de rehabilitación cognitiva dentro de 1 mes de la selección. Los sujetos que hayan interrumpido su programa de rehabilitación cognitiva al menos 1 mes antes de la selección no necesitan ser excluidos si cumplen con otros criterios de elegibilidad.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• El sujeto o el cuidador es un miembro de la familia inmediata o un empleado del Investigador participante, cualquiera del personal del sitio participante o del personal de GSK.