Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di GSK239512 nella malattia di Alzheimer

Un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

• Soggetti di sesso maschile o femminile con diagnosi clinica di probabile malattia di Alzheimer secondo i criteri NINCDS-ADRDA, con sintomi di AD da almeno 3 mesi.
• Un punteggio di ischemia di Haschinski inferiore o uguale a 4.
• È stato sottoposto a risonanza magnetica o TC negli ultimi 12 mesi. (Per i soggetti che non soddisfano questi criteri, la scansione verrà condotta come parte delle procedure di screening).
• Il soggetto ha un punteggio MMSE allo Screening compreso tra 16 e 24 inclusi.
• Maschio o femmina di età pari o superiore a 50 anni, al momento della firma del consenso informato.
• Se femmina, il soggetto deve essere in post-menopausa, cioè 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo superiore a 40 MlU/ml ed estradiolo inferiore a 40 pg/ml (<140 pmol /L) è confermativo] o chirurgicamente sterile (legatura delle tube documentata o isterectomia). [Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi nella Sezione 8.1 se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.]
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 8.1. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Il soggetto ha la capacità di rispettare le procedure dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Il soggetto vive con (o ha periodi sostanziali di contatto con) un assistente permanente che è disposto a partecipare a tutte le visite, supervisionare la conformità del soggetto alle procedure specificate dal protocollo e ai farmaci in studio e riferire sullo stato del soggetto. Un caregiver permanente è colui che è in grado di fornire assistenza al soggetto per la durata dello studio senza interruzioni per più di 1 settimana alla volta. Se a volte durante lo studio il caregiver permanente non è in grado di prendersi cura del soggetto, questo periodo di assenza del caregiver deve essere coperto da un altro caregiver. Non è necessario che un assistente permanente viva nella stessa residenza del soggetto. Per un tale caregiver, l'investigatore deve essere convinto che il soggetto possa contattare prontamente il caregiver durante i periodi in cui il caregiver non è con il soggetto. In caso di dubbi sull'idoneità delle modalità di cura di un soggetto per l'inclusione, lo sperimentatore dovrebbe discuterne con il GSK Medical Monitor.
• Il soggetto ha fornito il consenso informato scritto completo prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica del protocollo o, se non è in grado di fornire il consenso informato a causa dello stato cognitivo, il consenso informato scritto completo per conto del soggetto è stato fornito da un rappresentante legalmente riconosciuto.
• L'assistente ha fornito il proprio consenso scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica del protocollo
• AST e ALT inferiori a 2xULN; fosfatasi alcalina e bilirubina, inferiore o uguale a 1,5xULN (la bilirubina isolata superiore a 1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta inferiore al 35%).
• Se il soggetto assume farmaci precedenti, questi devono soddisfare i requisiti della Sezione 9.

Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

• Secondo il parere dello sperimentatore, in seguito alla revisione delle scansioni TC/MRI negli ultimi 12 mesi e al completamento della revisione neurologica potrebbero esserci altre probabili cause di demenza che includono, ma non sono limitate a:
• Anamnesi e/o evidenza (TC o risonanza magnetica eseguita dall'insorgenza dei sintomi) di qualsiasi altro disturbo del SNC che potrebbe essere interpretato come la causa primaria della demenza: ad es. malattie cerebrovascolari, anomalie strutturali o dello sviluppo, epilessia, infezioni, condizioni degenerative o infiammatorie/demielinizzanti del SNC diverse dall'AD.
• Reperti focali clinicamente significativi all'esame neurologico (escluse le alterazioni attribuibili a lesione del sistema nervoso periferico).
• Risultato anormale della sierologia della vitamina B12 e della sifilide, laddove si ritiene che questa sia la causa o contribuisca alla gravità della demenza del soggetto. I soggetti devono essere eutiroidei sulla base dei risultati di laboratorio alla visita di screening. I soggetti mantenuti in terapia con farmaci per la tiroide devono essere eutiroidei per un periodo di 2 mesi prima della visita di screening. Se i valori di laboratorio sono al di fuori dei limiti normali, ma lo sperimentatore ritiene che la condizione della tiroide sia stabile e non abbia alcun impatto sulla cognizione, tali casi saranno decisi caso per caso in discussione con il monitor medico.
• Diagnosi di demenza vascolare possibile, probabile o definita secondo i criteri del National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN).
• Diagnosi precedente di malattia psichiatrica significativa come schizofrenia o disturbo affettivo bipolare con sintomi attuali correlati alle diagnosi tali che secondo l'opinione dello sperimentatore interferirebbero con la partecipazione allo studio, o depressione attuale (un punteggio maggiore o uguale a 8 su la Cornell Scale for Depression in Dementia), o soggetti con altre caratteristiche psichiatriche (incluso ma non limitato ad avere allucinazioni) nella loro AD che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumentano il rischio per la sicurezza.
• Soggetti che, a giudizio dell'investigatore, presentano un significativo rischio di suicidio. La prova di grave rischio di suicidio può includere qualsiasi storia di comportamento suicidario negli ultimi 6 mesi e/o qualsiasi ideazione suicidaria di tipo 4 o 5 sul C-SSRS negli ultimi 2 mesi prima dello screening.
• Anamnesi o presenza di significativi disturbi del sonno, come grave insonnia o disturbi del sonno associati a vagabondaggio notturno, confusione/disorientamento/agitazione notturni, che secondo l'opinione dello sperimentatore possono aumentare il rischio per la sicurezza.
• Anamnesi o presenza di convulsioni note o sospette, significativa perdita di coscienza inspiegabile negli ultimi 6 mesi. I soggetti che hanno avuto convulsioni febbrili durante l'infanzia possono essere inclusi se queste sono cessate entro i 10 anni e non hanno avuto altri tipi di convulsioni nella loro storia medica e non hanno assunto farmaci antiepilettici.
• Anamnesi o presenza di malattie cardiovascolari, gastrointestinali, epatiche o renali significative o altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci, o qualsiasi altra anomalia clinicamente rilevante, condizione medica o psichiatrica, che, in l'opinione dello sperimentatore, rende il soggetto inadatto all'inclusione nello studio.
• Storia di abuso di alcol o altre sostanze, secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali - Disturbi correlati a sostanze (DSM-IV) nei 3 anni precedenti l'insorgenza dei sintomi di AD o dall'insorgenza dei sintomi di AD.
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio o un risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C entro 3 mesi dallo screening
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Ipertensione incontrollata con PA sistolica maggiore o uguale a 160 e/o diastolica maggiore o uguale a 95 mmHg. Sono accettabili i soggetti con ipertensione controllata con pressione sistolica inferiore a 160 mmHg e diastolica inferiore a 95 mmHg per almeno 4 settimane.
• PA sistolica inferiore a 100 mmHg e/o diastolica inferiore a 60 mmHg.
• - Soggetti con un QTcB e/o QTcF superiore a 450 ms o superiore a 480 ms se presentano blocco di branca o altre anomalie dell'ECG che, a parere dello sperimentatore, sono clinicamente significative in quanto possono aumentare il rischio per la sicurezza.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Donne in gravidanza come determinato dal test positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) nelle urine allo screening o prima della somministrazione.
• Trattamento con inibitori della colinesterasi (inclusa Tacrina), memantina o selegilina negli ultimi 3 mesi prima dello screening. Non verranno reclutati pazienti con AD che stanno già assumendo questi farmaci al momento dello screening, poiché non sarebbe etico ritirare questi farmaci per la partecipazione allo studio. Possono essere arruolati in questo studio solo i soggetti con AD che non assumono ancora questi farmaci o che si sono ritirati da questi farmaci per altri motivi in ​​precedenza.
• Uso dei seguenti farmaci negli ultimi 30 giorni o 5 emivite di questi farmaci dallo screening (vietato nella Sezione 9.2):
• Qualsiasi altro trattamento approvato nei paesi per il trattamento dei sintomi cognitivi dell'AD.
• Farmaci antipsicotici (antagonisti o modulatori dopaminergici tipici o atipici).
• Qualsiasi stimolante del sistema nervoso centrale (ad es. Modafinil).
• Farmaci per la stabilizzazione dell'umore (ad es. litio, valproato, cabamazepina).
• Barbiturici, inibitori MAO, Gingko biloba e altri trattamenti a base di erbe per il deterioramento cognitivo.
• Potenti inibitori della glicoproteina P (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ciclosporina, loperamide, diltiazem, verapamil, spironolattone, chinidina, bepridil, chinino, carvedilolo).
• Potenti inibitori o induttori noti dell'enzima CYP3A4 (ad esempio verapamil, ketoconazolo, cimetidina, rifampicina, modafinil).
• Farmaci anticolinergici o farmaci che hanno effetti anticolinergici (ad es. amitriptilina, amantidine).
• Antistaminici penetranti nel SNC.
• Farmaci sedativi cronici (maggiore o uguale a 4 giorni a settimana nelle ultime 4 settimane prima dello screening).
• Qualsiasi altro farmaco sperimentale.
• Uso di altri farmaci soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione, inclusi integratori a base di erbe e dietetici entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del GSK Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto, o sia consentito ai sensi della Sezione 9).
• Soggetti che intendono iniziare il trattamento con farmaci proibiti nella Sezione 9.2.
• Consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino alla visita di follow-up.
• Soggetti che hanno iniziato o stanno già intraprendendo un programma di riabilitazione cognitiva entro 1 mese dallo screening. I soggetti che hanno interrotto il loro programma di riabilitazione cognitiva almeno 1 mese prima dello screening non devono essere esclusi se soddisfano altri criteri di ammissibilità.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• Il soggetto o il caregiver è un parente stretto o un dipendente dello Sperimentatore partecipante, di qualsiasi membro del personale del sito partecipante o del personale GSK.