Valproate adjuvant pour les sarcomes de haut grade
Une étude pilote sur le valproate adjuvant pour les patients atteints de sarcomes de haut grade
Pour les patients présentant initialement un sarcome localisé, la norme de soins est la chirurgie suivie d'une radiothérapie (si possible). La chimiothérapie cytotoxique ultérieure ou adjuvante, même pour les histopathologies de sarcome agressif (comme cela est couramment fait pour le cancer colorectal ou le cancer du sein), est controversée puisque plus de 20 essais cliniques randomisés adjuvants individuels n'ont pas été en mesure de démontrer de manière cohérente une amélioration statistiquement significative de la survie globale. La thérapie de maturation ou de différenciation offre la possibilité de modifier fondamentalement la biologie du cancer sous-jacent (et donc son pronostic global) en favorisant la maturation cellulaire au sein de ce cancer. Le passage d'une tumeur mal «différenciée/de haut grade» à une tumeur bien «différenciée/de bas grade» est réalisable et peut faire passer la durée médiane de survie d'un individu de plusieurs mois à plusieurs décennies. Les chercheurs disposent de données précliniques significatives selon lesquelles une thérapie de différenciation utilisant un groupe de médicaments appelés inhibiteurs d'histone désacétylase (tels que le valproate, également un médicament anti-épileptique couramment utilisé et sûr) est réalisable pour les sarcomes. Cette approche n'a pas été abordée cliniquement dans les tumeurs solides. Étant donné que le traitement adjuvant est controversé pour les sarcomes, et en s'appuyant sur les données précliniques des chercheurs, le traitement de différenciation adjuvant utilisant le valproate serait à la fois sûr et potentiellement extrêmement bénéfique en termes a) d'augmentation du délai de récidive de la maladie, b) d'amélioration de la histologie à la récidive ; et c) améliorer la survie globale des patients atteints de sarcomes.
Les patients atteints de sarcomes de haut grade recevront quotidiennement du valproate en traitement adjuvant et un suivi clinique/radiologique jusqu'à la récidive. La survie sans rechute, le temps jusqu'à l'échec local, le temps jusqu'à l'échec à distance, la survie globale et l'histopathologie comparative du primaire et de la récidive seront évalués.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La chimiothérapie adjuvante des sarcomes des tissus mous de haut grade est controversée. Étant donné qu'environ 50 % des patients recevant un traitement optimal récidiveront dans les trois ans et décéderont des suites d'une récidive dans les cinq ans, des options adjuvantes plus intelligentes sont nécessaires. Une telle option de traitement serait de "différencier" le sarcome de haut grade en un sarcome de bas grade lors de la récidive. Cet effet de différenciation réduira le risque de décès ultérieur de 50 %, tel que déterminé par la différence de survie globale entre les sarcomes de haut grade/peu différenciés et de bas grade/bien différenciés. Étant donné que la différenciation se produit sur une échelle de temps significativement plus longue que les effets cytotoxiques, le moment optimal pour initier un traitement de différenciation se situe dans le cadre adjuvant ; lorsque le délai de récurrence de la maladie est mesuré en mois ou en années.
Il a été démontré que l'inhibiteur de l'histone désacétylase, le valproate, favorise la différenciation dans les tumeurs malignes myéloïdes lorsqu'il est administré selon des schémas posologiques standard. Nous avons récemment montré que les sarcomes sont conceptuellement similaires aux malignités hématopoïétiques, en ce que les deux représentent des maladies de développement aberrant dans lesquelles les cellules en développement le long de leurs lignées respectives s'arrêtent et se transforment à divers points de différenciation. Nous avons récemment montré in vitro que, comme pour la leucémie aiguë promyélocytaire, les sarcomes peuvent être reprogrammés pour réintégrer la différenciation normale via une modulation épigénétique à l'aide d'inhibiteurs d'histone désacétylase. Il est donc intéressant d'étudier la thérapie de différenciation à base de valproate dans le cadre adjuvant des sarcomes.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- Columbia University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les patients doivent avoir un sarcome des tissus mous de haut grade confirmé histologiquement. Les patients peuvent être inscrits en fonction de la pathologie locale.
- Du tissu de paraffine chirurgicale (de préférence) et/ou 10 à 15 lames non colorées doivent être disponibles pour l'analyse de référence.
- Aucune preuve de maladie mesurable.
- Chirurgie primaire pas plus de 12 semaines avant le début du traitement ou dans les 4 semaines suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique adjuvante, si elle est administrée.
- Pas plus de quatre cycles de chimiothérapie adjuvante.
- Pas de maladie hépatique active.
- Sont âgés de 18 ans ou plus.
- Avoir une espérance de vie supérieure à 3 mois.
- Avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
- Est capable de fournir un consentement éclairé écrit volontaire conformément à toutes les réglementations applicables et de suivre les procédures d'étude. Les patients doivent être capables de comprendre la nature expérimentale, les risques potentiels et les avantages de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Avoir une fonction organique inadéquate lors de la visite de dépistage, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes : numération plaquettaire inférieure à 100 x 109/L ; hémoglobine inférieure à 9,0 g/dL ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 1,5 x 109/L ; rapport international normalisé (INR) supérieur ou égal à 1,5 et un PTT supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) dans la semaine précédant la randomisation ; clairance de la créatinine (Cockroft Gault) inférieure à 50 ml/min ; rapport protéines urinaires : créatinine supérieur ou égal à 1,0 lors du dépistage ; aspartate transaminase (AST) supérieure à 1,5 x LSN ; alanine transaminase (ALT) supérieure ou égale à 1,5 x LSN ; bilirubine totale supérieure à 1,5 x LSN ou supérieure ou égale à 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques.
- Antécédents d'utilisation de valproate.
- Antécédents ou maladie hépatique active.
- Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
- A une infection systémique active non contrôlée nécessitant un traitement.
- Avoir reçu un traitement pour un cancer autre que le sarcome dans les 5 ans précédant l'inscription, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du cancer du col de l'utérus in situ.
- Avoir un statut positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'antigène de surface de l'hépatite B ou une infection active connue de l'hépatite C. Les patients évalués par l'investigateur comme étant à risque d'infection par le VIH, l'hépatite B ou C doivent être testés conformément aux réglementations locales.
- Êtes une femme enceinte ou qui allaite. La confirmation que la patiente n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta hCG) obtenu pendant la période de dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
- Ne sont pas disposés à utiliser des moyens de contraception adéquats (préservatifs, diaphragme, pilules contraceptives, injections, dispositif intra-utérin ou abstinence).
- A une maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
- Les sujets féminins doivent être post-ménopausés ou stérilisés chirurgicalement ou disposés à utiliser une méthode de contraception acceptable (c.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Valproate
Acide valproïque pris par voie orale, quotidiennement pour atteindre des taux sériques compris entre 50 et 100 µg/mL.
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Les sujets doivent initier le traitement à raison de 10 à 15 mg/kg/jour.
La posologie doit être augmentée de 5 à 10 mg/kg/semaine pour obtenir une réponse clinique optimale.
La réponse clinique optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg/kg/jour.
Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été obtenue, les taux plasmatiques doivent être mesurés pour déterminer s'ils se situent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50 à 100 µg/mL).
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de récidive du sarcome de grade inférieur
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Le critère d'évaluation principal sera évalué par le taux de récidive à 3 ans du sarcome de grade inférieur sur le plan histopathologique (ou plus bien différencié par rapport à la tumeur primaire) parmi ceux qui présentent une récidive de sarcome à 3 ans.
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Jusqu'à 3 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Taux de survie sans rechute
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Jusqu'à 3 ans
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Délai avant défaillance locale
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Jusqu'à 3 ans
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Temps jusqu'à l'échec lointain
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Jusqu'à 3 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs, tissus conjonctifs et mous
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Sarcome
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Dépresseurs du système nerveux central
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents tranquillisants
- Médicaments psychotropes
- Agents GABA
- Anticonvulsivants
- Agents antimaniaques
- Acide valproïque
Autres numéros d'identification d'étude
- AAAD4523
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