Adjuvans Valproat for høygradige sarkomer
En pilotstudie av adjuvant valproat for pasienter med høygradige sarkomer
For pasienter som først har lokalisert sarkom er standardbehandlingen kirurgi etterfulgt av strålebehandling (hvis mulig). Påfølgende eller adjuvant cytotoksisk basert kjemoterapi selv for aggressive sarkomhistopatologier (som vanligvis gjøres for kolorektal kreft eller brystkreft) er kontroversiell siden over 20 individuelle adjuvante randomiserte kliniske studier ikke har vært i stand til konsekvent å demonstrere en statistisk signifikant forbedring i total overlevelse. Modnings- eller differensieringsterapi gir en mulighet til å fundamentalt endre biologien til den underliggende kreften (og dermed dens generelle prognose) ved å fremme cellulær modning innenfor den kreften. En endring fra en dårlig 'differensiert/høygradig' svulst til en godt 'differensiert/lavgradig' svulst er oppnåelig og kan endre et individs median overlevelsestid fra måneder til tiår. Etterforskerne har betydelige prekliniske data om at differensieringsterapi ved bruk av en gruppe medikamenter referert til som histon-deacetylase-hemmere (slik som Valproat, også et vanlig brukt og trygt medisin mot anfall) er mulig for sarkomer. Denne tilnærmingen har ikke blitt behandlet klinisk i solide svulster. Siden adjuvant terapi er kontroversielt for sarkomer, og bygger på etterforskernes prekliniske data, vil adjuvant basert differensieringsterapi ved bruk av valproat bli spådd å være både trygg og potensielt ekstremt gunstig når det gjelder a) å øke tiden til sykdomsredivisjon, b) å forbedre histologi ved tilbakefall; og c) å forbedre total overlevelse hos pasienter med sarkomer.
Pasienter med høygradige sarkomer vil få valproat som adjuvant daglig og følges klinisk/radiologisk inntil residiv. Residivfri overlevelse, tid til lokal svikt, tid til fjernsvikt, total overlevelse og komparativ histopatologi av primær og residiv vil bli vurdert.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Adjuvant kjemoterapi for høykvalitets bløtvevssarkomer er kontroversielt. Gitt det faktum at omtrent 50 % av pasientene som får optimal behandling vil komme tilbake om tre år og dø av tilbakefall innen fem år, er det nødvendig med smartere adjuvansalternativer. Et slikt behandlingsalternativ ville være å "differensiere" det høygradige sarkomet til et lavgradigt sarkom ved tilbakefall. Denne differensieringseffekten vil redusere risikoen for påfølgende død med 50 %, bestemt av den totale overlevelsesforskjellen mellom høygradige/dårlig differensierte og lavgradige/veldifferensierte sarkomer. Gitt at differensiering finner sted på en tidsskala som er betydelig lengre enn cytotoksiske effekter, er det optimale tidspunktet for å starte differensieringsterapi i adjuvant setting; når tiden til sykdomsresidiv måles i måneder til år.
Histon-deacetylase-hemmeren, valproat, har vist seg å fremme differensiering i myeloide maligniteter når den administreres i standard doseringsregimenter. Vi har nylig vist at sarkomer er konseptuelt lik hematopoietiske maligniteter, ved at begge representerer sykdommer med avvikende utvikling der utviklende celler langs deres respektive avstamninger arresterer og transformerer ved forskjellige differensieringspunkter. Vi har nylig vist in vitro at, som for akutt promyelocytisk leukemi, kan sarkomer omprogrammeres til å gå inn i normal differensiering igjen via epigenetisk modulering ved bruk av histon-deacetylase-hemmere. Det er derfor attraktivt å studere valproatbasert differensieringsterapi i adjuvant setting for sarkomer.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter må ha histologisk bekreftet høygradig bløtvevssarkom. Pasienter kan legges inn basert på lokal patologi.
- Kirurgisk parafinvev (fortrinnsvis) og/eller 10-15 ufargede objektglass må være tilgjengelig for baseline-analyse.
- Ingen bevis for målbar sykdom.
- Primærkirurgi ikke lenger enn 12 uker før behandlingsstart eller innen 4 uker etter fullført adjuvant cytotoksisk kjemoterapi, hvis administrert.
- Ikke mer enn fire sykluser med adjuvansbasert kjemoterapi.
- Ingen aktiv leversykdom.
- Er 18 år eller eldre.
- Ha en forventet levealder over 3 måneder.
- Ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
- Er i stand til å gi frivillig skriftlig informert samtykke i samsvar med alle gjeldende forskrifter og følger studieprosedyrene. Pasienter må være i stand til å forstå undersøkelsens natur, potensielle risikoer og fordeler ved studien.
Ekskluderingskriterier:
- Har utilstrekkelig organfunksjon ved screeningbesøket som definert av følgende laboratorieverdier: blodplateantall mindre enn 100 x 109/L; hemoglobin mindre enn 9,0 g/dL; absolutt nøytrofiltall (ANC) mindre enn 1,5 x 109/L; internasjonalt normalisert forhold (INR) større eller lik 1,5 og en PTT større enn øvre normalgrense (ULN) innen 1 uke før randomisering; kreatininclearance (Cockroft Gault) mindre enn 50 ml/min; urinprotein: kreatininforhold større eller lik 1,0 ved screening; aspartattransaminase (AST) større enn 1,5 x ULN; alanintransaminase (ALT) større enn eller lik 1,5 x ULN; total bilirubin større enn 1,5 x ULN eller høyere eller lik 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser.
- Tidligere bruk av valproat.
- Historie eller aktiv leversykdom.
- Bevis på blødende diatese eller koagulopati.
- Har ukontrollert aktiv systemisk infeksjon som krever behandling.
- Har hatt behandling for annen kreftsykdom enn sarkom innen 5 år før påmelding, med unntak av basalcellekarsinom eller livmorhalskreft in-situ.
- Har kjent humant immunsviktvirus (HIV) positiv eller hepatitt B overflateantigen positiv status eller kjent aktiv hepatitt C-infeksjon. Pasienter som av utforskeren vurderes å ha risiko for HIV, hepatitt B eller C-infeksjon bør testes i henhold til lokale forskrifter.
- Er en gravid eller ammende kvinne. Bekreftelse på at pasienten ikke er gravid må bekreftes av et negativt serum beta humant koriongonadotropin (beta hCG) graviditetstestresultat oppnådd i løpet av screeningsperioden. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
- Er uvillige til å bruke tilstrekkelig prevensjon (kondomer, pessar, p-piller, injeksjoner, intrauterin enhet eller abstinens).
- Har en alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre deltakelsen i denne kliniske studien.
- Kvinnelige forsøkspersoner må enten postmenopausale eller kirurgisk steriliseres eller være villige til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens) i løpet av studien.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Valproat
Valproinsyre tas oralt, daglig for å nå serumnivåer mellom 50 og 100 µg/ml.
|
Pasienter bør starte behandlingen med 10 til 15 mg/kg/dag.
Dosen bør økes med 5 til 10 mg/kg/uke for å oppnå optimal klinisk respons.
Optimal klinisk respons oppnås ved daglige doser under 60 mg/kg/dag.
Hvis tilfredsstillende klinisk respons ikke er oppnådd, bør plasmanivåene måles for å avgjøre om de er innenfor det vanligvis aksepterte terapeutiske området (50 - 100 µg/ml).
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Gjentakelsesfrekvens av lavere grad av sarkom
Tidsramme: Inntil 3 år
|
Det primære endepunktet vil bli evaluert av 3-års tilbakefallsfrekvensen av lavere grad av sarkom histopatologisk (eller mer godt differensiert sammenlignet med primærtumoren) blant de som opplever 3-års tilbakefall av sarkom.
|
Inntil 3 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Residivfri overlevelsesrate
Tidsramme: Inntil 3 år
|
Inntil 3 år
|
|
Tid til lokal fiasko
Tidsramme: Inntil 3 år
|
Inntil 3 år
|
|
Tid til fjern fiasko
Tidsramme: Inntil 3 år
|
Inntil 3 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (ANSLAG)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer, bindevev og mykt vev
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Sarkom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Sentralnervesystemdepressiva
- Enzymhemmere
- Beroligende midler
- Psykotropiske stoffer
- GABA-agenter
- Antikonvulsiva
- Antimaniske midler
- Valproinsyre
Andre studie-ID-numre
- AAAD4523
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .