Adjuvans valproat för höggradiga sarkom
En pilotstudie av adjuvant valproat för patienter med höggradigt sarkom
För patienter som initialt uppvisar lokaliserat sarkom är standardvården kirurgi följt av strålbehandling (om möjligt). Efterföljande eller adjuvant cytotoxisk baserad kemoterapi även för aggressiva sarkomhistopatologier (som vanligen görs för kolorektal cancer eller bröstcancer) är kontroversiell eftersom över 20 individuella adjuvanta randomiserade kliniska prövningar inte har kunnat konsekvent visa en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden. Mognads- eller differentieringsterapi ger en möjlighet att fundamentalt förändra biologin för den underliggande cancern (och därmed dess övergripande prognos) genom att främja cellmognad inom den cancern. En förändring från en dåligt "differentierad/höggradig" tumör till en väl "differentierad/låggradig" tumör är möjlig och kan ändra en individs mediantid för överlevnad från månader till decennier. Utredarna har betydande prekliniska data om att differentieringsterapi med en grupp läkemedel som kallas histon-deacetylashämmare (som valproat, också ett vanligt och säkert läkemedel mot anfall) är möjlig för sarkom. Detta tillvägagångssätt har inte behandlats kliniskt i solida tumörer. Eftersom adjuvant terapi är kontroversiellt för sarkom, och bygger på utredarnas prekliniska data, skulle adjuvansbaserad differentieringsterapi med valproat förutsägas vara både säker och potentiellt extremt fördelaktig när det gäller att a) öka tiden till sjukdomsåterfall, b) förbättra histologi vid återfall; och c) förbättra den totala överlevnaden hos patienter med sarkom.
Patienter med höggradiga sarkom kommer att få valproat som adjuvans dagligen och kliniskt/radiologiskt följt tills det återkommer. Återfallsfri överlevnad, tid till lokal misslyckande, tid till avlägsen misslyckande, total överlevnad och jämförande histopatologi av primär och recidiv kommer att bedömas.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Adjuvant kemoterapi för höggradiga mjukdelssarkom är kontroversiellt. Med tanke på att cirka 50 % av patienterna som får optimal behandling kommer att återkomma inom tre år och dö av återfall inom fem år, behövs smartare adjuvansalternativ. Ett sådant behandlingsalternativ skulle vara att "differentiera" höggradigt sarkom till ett låggradigt sarkom vid återfall. Denna differentieringseffekt kommer att minska risken för efterföljande död med 50 %, bestämt av den totala överlevnadsskillnaden mellan höggradiga/dåligt differentierade och låggradiga/väl differentierade sarkom. Med tanke på att differentiering sker på en tidsskala som är betydligt längre än cytotoxiska effekter, är den optimala tiden för att initiera differentieringsterapi i adjuvansmiljön; när tiden till återfall av sjukdomen mäts i månader till år.
Histon-deacetylashämmaren, valproat, har visat sig främja differentiering i myeloida maligniteter när den administreras i standarddoseringsregimen. Vi har nyligen visat att sarkom begreppsmässigt liknar hematopoetiska maligniteter, genom att båda representerar sjukdomar med avvikande utveckling där utvecklande celler längs sina respektive linjer stoppar och transformerar vid olika differentieringspunkter. Vi har nyligen visat in vitro att, som för akut promyelocytisk leukemi, kan sarkom omprogrammeras för att återgå till normal differentiering via epigenetisk modulering med histon-deacetylashämmare. Det är därför tilltalande att studera valproatbaserad differentieringsterapi i adjuvansmiljön för sarkom.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienterna måste ha histologiskt bekräftat höggradigt mjukdelssarkom. Patienter kan registreras baserat på lokal patologi.
- Kirurgisk paraffinvävnad (föredraget) och/eller 10-15 ofärgade objektglas måste finnas tillgängliga för baslinjeanalys.
- Inga tecken på mätbar sjukdom.
- Primär kirurgi inte längre än 12 veckor före behandlingsstart eller inom 4 veckor efter avslutad adjuvant cytotoxisk kemoterapi, om den administreras.
- Högst fyra cykler av adjuvansbaserad kemoterapi.
- Ingen aktiv leversjukdom.
- Är 18 år eller äldre.
- Ha en förväntad livslängd som är längre än 3 månader.
- Ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
- Är kapabel att ge frivilligt skriftligt informerat samtycke i enlighet med alla tillämpliga regler och följa studieprocedurerna. Patienterna måste vara kapabla att förstå undersökningens karaktär, potentiella risker och fördelar med studien.
Exklusions kriterier:
- Har otillräcklig organfunktion vid screeningbesöket enligt definitionen av följande laboratorievärden: trombocytantal mindre än 100 x 109/L; hemoglobin mindre än 9,0 g/dL; absolut neutrofilantal (ANC) mindre än 1,5 x 109/L; internationellt normaliserat förhållande (INR) större eller lika med 1,5 och en PTT större än den övre normalgränsen (ULN) inom 1 vecka före randomisering; kreatininclearance (Cockroft Gault) mindre än 50 ml/min; urinprotein: kreatininförhållande större eller lika med 1,0 vid screening; aspartattransaminas (AST) större än 1,5 x ULN; alanintransaminas (ALT) större än eller lika med 1,5 x ULN; totalt bilirubin större än 1,5 x ULN eller högre eller lika med 5 x ULN hos patienter med levermetastaser.
- Tidigare användning av valproat.
- Historik eller aktiv leversjukdom.
- Bevis på blödande diates eller koagulopati.
- Har okontrollerad aktiv systemisk infektion som kräver terapi.
- Har haft behandling för annan cancersjukdom än sarkom inom 5 år före inskrivningen, med undantag för basalcellscancer eller livmoderhalscancer in-situ.
- Har känt humant immunbristvirus (HIV) positivt eller hepatit B-ytantigenpositiv status eller känd aktiv hepatit C-infektion. Patienter som av utredaren bedöms vara i riskzonen för HIV-, hepatit B- eller C-infektion bör testas i enlighet med lokala bestämmelser.
- Är en gravid eller ammande kvinna. Bekräftelse på att patienten inte är gravid måste fastställas genom ett negativt serum beta humant koriongonadotropin (beta hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screeningsperioden. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor.
- Är ovilliga att använda adekvata preventivmedel (kondomer, diafragma, p-piller, injektioner, intrauterin anordning eller abstinens).
- Har en allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa deltagandet i denna kliniska studie.
- Kvinnliga försökspersoner måste antingen steriliseras efter klimakteriet eller kirurgiskt eller vara villiga att använda en acceptabel preventivmetod (d.v.s. ett hormonellt preventivmedel, intrauterin anordning, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel eller avhållsamhet) under studiens varaktighet.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Valproat
Valproinsyra tas oralt dagligen för att nå serumnivåer mellan 50 till 100 µg/ml.
|
Försökspersoner bör påbörja behandlingen med 10 till 15 mg/kg/dag.
Dosen bör ökas med 5 till 10 mg/kg/vecka för att uppnå optimalt kliniskt svar.
Optimalt kliniskt svar uppnås vid dagliga doser under 60 mg/kg/dag.
Om tillfredsställande kliniskt svar inte har uppnåtts, bör plasmanivåerna mätas för att avgöra om de ligger inom det vanligtvis accepterade terapeutiska intervallet (50 - 100 µg/ml).
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Återfallsfrekvens av lägre grad av sarkom
Tidsram: Upp till 3 år
|
Den primära slutpunkten kommer att utvärderas av den 3-åriga återfallsfrekvensen av lägre grad av sarkom histopatologiskt (eller mer väl differentierad jämfört med den primära tumören) bland dem som upplever ett 3-årigt sarkomåterfall.
|
Upp till 3 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Återfallsfri överlevnadsfrekvens
Tidsram: Upp till 3 år
|
Upp till 3 år
|
|
Dags för lokalt misslyckande
Tidsram: Upp till 3 år
|
Upp till 3 år
|
|
Dags för avlägset misslyckande
Tidsram: Upp till 3 år
|
Upp till 3 år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (UPPSKATTA)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer, bindväv och mjukvävnad
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Sarkom
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Neurotransmittormedel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Depressiva medel i centrala nervsystemet
- Enzyminhibitorer
- Lugnande medel
- Psykotropa droger
- GABA-agenter
- Antikonvulsiva medel
- Antimaniska medel
- Valproinsyra
Andra studie-ID-nummer
- AAAD4523
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .