Adjuvans valproaat voor hoogwaardige sarcomen
Een pilootstudie van adjuvans valproaat voor patiënten met hooggradige sarcomen
Voor patiënten die zich in eerste instantie presenteren met gelokaliseerd sarcoom, is de standaardbehandeling een operatie gevolgd door radiotherapie (indien mogelijk). Daaropvolgende of adjuvante cytotoxische chemotherapie, zelfs voor agressieve sarcoomhistopathologieën (zoals gewoonlijk wordt gedaan voor colorectale kanker of borstkanker), is controversieel aangezien meer dan 20 individuele adjuvante gerandomiseerde klinische onderzoeken niet consistent een statistisch significante verbetering van de algehele overleving hebben kunnen aantonen. Rijpings- of differentiatietherapie biedt de mogelijkheid om de biologie van de onderliggende kanker (en dus de algehele prognose) fundamenteel te veranderen door cellulaire rijping binnen die kanker te bevorderen. Een verandering van een slecht 'gedifferentieerde/hooggradige' tumor naar een goed 'gedifferentieerde/laaggradige' tumor is haalbaar en kan de mediane overlevingstijd van een individu veranderen van maanden in tientallen jaren. De onderzoekers hebben significante preklinische gegevens dat differentiatietherapie met behulp van een groep geneesmiddelen die histondeacetylaseremmers worden genoemd (zoals valproaat, ook een veelgebruikte en veilige medicatie tegen epileptische aanvallen) haalbaar is voor sarcomen. Deze benadering is niet klinisch onderzocht bij solide tumoren. Aangezien adjuvante therapie controversieel is voor sarcomen, en voortbouwend op de preklinische gegevens van de onderzoekers, zou worden voorspeld dat op adjuvante differentiatietherapie met behulp van valproaat zowel veilig als potentieel zeer heilzaam is in termen van a) het verlengen van de tijd tot terugkeer van de ziekte, b) het verbeteren van de histologie bij recidief; en c) het verbeteren van de algehele overleving bij patiënten met sarcomen.
Patiënten met hooggradige sarcomen zullen dagelijks valproaat krijgen in de adjuvante setting en klinisch/radiologisch gevolgd worden tot een recidief optreedt. Terugvalvrije overleving, tijd tot lokaal falen, tijd tot falen op afstand, algehele overleving en vergelijkende histopathologie van primair en recidief zullen worden beoordeeld.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Adjuvante chemotherapie voor hoogwaardige weke delen sarcomen is controversieel. Gezien het feit dat ongeveer 50% van de patiënten die een optimale behandeling krijgen binnen drie jaar een recidief krijgen en binnen vijf jaar aan een recidief overlijden, zijn er slimmere adjuvante opties nodig. Een dergelijke behandelingsoptie zou zijn om het hooggradige sarcoom te "differentiëren" in een laaggradig sarcoom bij herhaling. Dit differentiatie-effect zal het risico op later overlijden met 50% verminderen, zoals bepaald door het totale overlevingsverschil tussen hooggradige/slecht gedifferentieerde en laaggradige/goed gedifferentieerde sarcomen. Aangezien differentiatie plaatsvindt op een tijdschaal die aanzienlijk langer is dan cytotoxische effecten, is de optimale tijd om differentiatietherapie te starten in de adjuvante setting; wanneer de tijd tot terugkeer van de ziekte wordt gemeten in maanden tot jaren.
Van de histondeacetylaseremmer, valproaat, is aangetoond dat het de differentiatie van myeloïde maligniteiten bevordert wanneer het wordt toegediend in standaarddoseringsregimes. We hebben onlangs aangetoond dat sarcomen conceptueel vergelijkbaar zijn met hematopoëtische maligniteiten, in die zin dat beide ziekten van afwijkende ontwikkeling vertegenwoordigen waarbij zich ontwikkelende cellen langs hun respectieve afstammingslijnen stoppen en transformeren op verschillende punten van differentiatie. We hebben onlangs in vitro aangetoond dat, net als bij acute promyelocytische leukemie, sarcomen opnieuw kunnen worden geprogrammeerd om de normale differentiatie binnen te gaan via epigenetische modulatie met behulp van histondeacetylaseremmers. Het is daarom aantrekkelijk om op valproaat gebaseerde differentiatietherapie te bestuderen in de adjuvante setting voor sarcomen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten moeten histologisch bevestigd hooggradig wekedelensarcoom hebben. Patiënten kunnen worden ingevoerd op basis van lokale pathologie.
- Chirurgisch paraffineweefsel (bij voorkeur) en/of 10-15 ongekleurde objectglaasjes moeten beschikbaar zijn voor basislijnanalyse.
- Geen bewijs van meetbare ziekte.
- Primaire chirurgie niet langer dan 12 weken vóór aanvang van de behandeling of binnen 4 weken na voltooiing van adjuvante cytotoxische chemotherapie, indien toegediend.
- Niet meer dan vier cycli adjuvante chemotherapie.
- Geen actieve leverziekte.
- 18 jaar of ouder zijn.
- Heb een levensverwachting van meer dan 3 maanden.
- Een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
- Is in staat om vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met alle toepasselijke regelgeving en om de onderzoeksprocedures te volgen. Patiënten moeten in staat zijn om de aard van het onderzoek, de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek te begrijpen.
Uitsluitingscriteria:
- Bij het screeningsbezoek een ontoereikende orgaanfunctie hebben, zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden: aantal bloedplaatjes minder dan 100 x 109/l; hemoglobine minder dan 9,0 g/dl; absoluut aantal neutrofielen (ANC) minder dan 1,5 x 109/L; internationale genormaliseerde ratio (INR) groter of gelijk aan 1,5 en een PTT groter dan de bovengrens van normaal (ULN) binnen 1 week voorafgaand aan randomisatie; creatinineklaring (Cockroft Gault) minder dan 50 ml/min; urine-eiwit: creatinineverhouding groter of gelijk aan 1,0 bij screening; aspartaattransaminase (AST) groter dan 1,5 x ULN; alaninetransaminase (ALT) groter dan of gelijk aan 1,5 x ULN; totaal bilirubine hoger dan 1,5 x ULN of hoger of gelijk aan 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen.
- Voorgeschiedenis van gebruik van valproaat.
- Geschiedenis of actieve leverziekte.
- Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie.
- Heeft een ongecontroleerde actieve systemische infectie die therapie vereist.
- Binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving een behandeling hebben gehad voor een andere vorm van kanker dan sarcoom, met uitzondering van basaalcelcarcinoom of in-situ baarmoederhalskanker.
- Een bekende positieve status van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief of een bekende actieve hepatitis C-infectie hebben. Patiënten die door de onderzoeker worden beoordeeld als een risico op HIV-, hepatitis B- of C-infectie, moeten worden getest in overeenstemming met de lokale regelgeving.
- Een zwangere vrouw bent of borstvoeding geeft. Bevestiging dat de patiënt niet zwanger is, moet worden vastgesteld door een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screeningperiode. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
- Niet bereid zijn om adequate anticonceptiemiddelen te gebruiken (condooms, pessarium, anticonceptiepil, injecties, spiraaltje of onthouding).
- Heeft een ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan deze klinische studie waarschijnlijk zal belemmeren.
- Vrouwelijke proefpersonen moeten postmenopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd zijn of bereid zijn een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding) voor de duur van het onderzoek.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Valproaat
Valproïnezuur dagelijks oraal ingenomen om serumspiegels tussen 50 en 100 µg/ml te bereiken.
|
Proefpersonen dienen de therapie te starten met 10 tot 15 mg/kg/dag.
De dosering moet worden verhoogd met 5 tot 10 mg/kg/week om een optimale klinische respons te bereiken.
Een optimale klinische respons wordt bereikt bij dagelijkse doses van minder dan 60 mg/kg/dag.
Als er geen bevredigende klinische respons is bereikt, moeten de plasmaspiegels worden gemeten om te bepalen of ze al dan niet binnen het algemeen aanvaarde therapeutische bereik liggen (50 - 100 µg/ml).
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Herhalingspercentage van sarcoom van lagere graad
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Het primaire eindpunt zal worden geëvalueerd aan de hand van het 3-jaars recidiefpercentage van sarcoom van een lagere graad, histopathologisch (of beter gedifferentieerd in vergelijking met de primaire tumor) onder degenen die een 3-jaars sarcoomrecidief ervaren.
|
Tot 3 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Overlevingspercentage zonder terugval
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Tot 3 jaar
|
|
Tijd tot lokaal falen
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Tot 3 jaar
|
|
Tijd tot verre mislukking
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Tot 3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata, bindweefsel en zacht weefsel
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Sarcoom
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Neurotransmitter agenten
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Depressiva van het centrale zenuwstelsel
- Enzymremmers
- Rustgevende agenten
- Psychotrope medicijnen
- GABA-agenten
- Anticonvulsiva
- Antimanische middelen
- Valproïnezuur
Andere studie-ID-nummers
- AAAD4523
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .