Адъювантный вальпроат при саркомах высокой степени злокачественности
Пилотное исследование адъювантной терапии вальпроатом у пациентов с саркомами высокой степени злокачественности
Для пациентов с локализованной саркомой стандартом лечения является хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией (если возможно). Последующая или адъювантная цитотоксическая химиотерапия даже при агрессивной гистопатологии саркомы (как это обычно делается при колоректальном раке или раке молочной железы) вызывает споры, поскольку более 20 индивидуальных адъювантных рандомизированных клинических испытаний не смогли последовательно продемонстрировать статистически значимое улучшение общей выживаемости. Терапия созревания или дифференцировки дает возможность коренным образом изменить биологию основного рака (и, следовательно, его общий прогноз), способствуя созреванию клеток внутри этого рака. Переход от низкодифференцированной/высокодифференцированной опухоли к хорошо дифференцированной/низкодифференцированной опухоли достижим и может изменить среднее время выживания индивидуума с месяцев до десятилетий. У исследователей есть важные доклинические данные о том, что дифференцированная терапия с использованием группы препаратов, называемых ингибиторами гистондеацетилазы (таких как вальпроат, также широко используемый и безопасный противосудорожный препарат), возможна для сарком. Этот подход не применялся клинически при солидных опухолях. Поскольку адъювантная терапия сарком вызывает споры, и, основываясь на доклинических данных исследователей, можно предположить, что адъювантная дифференцировочная терапия с использованием вальпроата будет как безопасной, так и потенциально чрезвычайно полезной с точки зрения а) увеличения времени до рецидива заболевания, б) улучшения состояния. гистология при рецидиве; и c) улучшение общей выживаемости у пациентов с саркомами.
Пациенты с саркомами высокой степени злокачественности будут ежедневно получать вальпроат в качестве адъювантной терапии и клинически/радиологически наблюдаться до рецидива. Будут оцениваться безрецидивная выживаемость, время до локальной неудачи, время до отдаленной неудачи, общая выживаемость и сравнительная гистопатология первичной опухоли и рецидива.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Адъювантная химиотерапия при саркомах мягких тканей высокой степени злокачественности вызывает споры. Учитывая тот факт, что примерно у 50% пациентов, получающих оптимальное лечение, через три года возникнет рецидив, и они умрут от рецидива в течение пяти лет, необходимы более разумные варианты адъювантной терапии. Одним из таких вариантов лечения может быть «дифференциация» саркомы высокой степени злокачественности в саркому низкой степени злокачественности при рецидиве. Этот эффект дифференциации снизит риск последующей смерти на 50%, что определяется разницей в общей выживаемости между высокодифференцированными/низкодифференцированными и низкодифференцированными/хорошо дифференцированными саркомами. Учитывая, что дифференцировка происходит в течение времени, значительно превышающего цитотоксические эффекты, оптимальным временем для начала дифференцировочной терапии является адъювантная терапия; когда время до рецидива заболевания измеряется месяцами или годами.
Было показано, что ингибитор гистондеацетилазы, вальпроат, способствует дифференцировке миелоидных злокачественных новообразований при введении в стандартных режимах дозирования. Недавно мы показали, что саркомы концептуально подобны гемопоэтическим злокачественным новообразованиям, поскольку обе они представляют собой заболевания с аберрантным развитием, при которых развивающиеся клетки в соответствующих клонах останавливаются и трансформируются в различных точках дифференцировки. Недавно мы показали in vitro, что, как и в случае острого промиелоцитарного лейкоза, саркомы могут быть перепрограммированы для восстановления нормальной дифференцировки посредством эпигенетической модуляции с использованием ингибиторов гистондеацетилазы. Поэтому представляется привлекательным изучение дифференциальной терапии на основе вальпроата в качестве адъювантной терапии сарком.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную саркому мягких тканей высокой степени злокачественности. Пациенты могут быть введены на основании местной патологии.
- Хирургический парафин (предпочтительно) и/или 10-15 неокрашенных предметных стекол должны быть доступны для базового анализа.
- Нет признаков измеримого заболевания.
- Первичная операция не позднее, чем за 12 недель до начала лечения или в течение 4 недель после завершения адъювантной цитотоксической химиотерапии, если она проводится.
- Не более четырех циклов адъювантной химиотерапии.
- Отсутствие активного заболевания печени.
- Возраст 18 лет и старше.
- Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
- Иметь статус производительности ECOG 0 или 1.
- Способен предоставить добровольное письменное информированное согласие в соответствии со всеми применимыми правилами и следовать процедурам исследования. Пациенты должны быть в состоянии понять исследовательский характер, потенциальные риски и преимущества исследования.
Критерий исключения:
- Имеют неадекватную функцию органов во время скринингового визита, определяемую следующими лабораторными показателями: количество тромбоцитов менее 100 x 109/л; гемоглобин менее 9,0 г/дл; абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) менее 1,5 x 109/л; международное нормализованное отношение (МНО) выше или равное 1,5 и ПТВ выше верхней границы нормы (ВГН) в течение 1 недели до рандомизации; клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) менее 50 мл/мин; белок мочи: коэффициент креатинина больше или равен 1,0 при скрининге; аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 1,5 раза превышает ВГН; аланинтрансаминаза (АЛТ) больше или равна 1,5 x ULN; общий билирубин более 1,5 х ВГН или более или равный 5 х ВГН у пациентов с метастазами в печень.
- Предыдущая история использования вальпроата.
- История или активное заболевание печени.
- Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии.
- Имеет неконтролируемую активную системную инфекцию, требующую терапии.
- Проходили лечение от рака, отличного от саркомы, в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением базально-клеточного рака или рака шейки матки in situ.
- Иметь известный положительный статус вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный статус поверхностного антигена гепатита В или известную активную инфекцию гепатита С. Пациенты, которые, по оценке исследователя, подвержены риску инфицирования ВИЧ, гепатитом В или С, должны пройти тестирование в соответствии с местными правилами.
- Беременная или кормящая женщина. Подтверждение того, что пациентка не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ), полученным в период скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
- Не желают использовать адекватные средства контрацепции (презервативы, диафрагмы, противозачаточные таблетки, инъекции, внутриматочные спирали или воздержание).
- Имеет серьезные медицинские или психические заболевания, которые могут помешать участию в этом клиническом исследовании.
- Субъекты женского пола должны быть либо в постменопаузе, либо стерилизованы хирургическим путем, либо готовы использовать приемлемый метод контроля рождаемости (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочное устройство, диафрагма со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Вальпроат
Вальпроевая кислота принимается перорально ежедневно до достижения уровня в сыворотке от 50 до 100 мкг/мл.
|
Субъектам следует начинать терапию с дозы от 10 до 15 мг/кг/день.
Дозу следует увеличить на 5–10 мг/кг/неделю для достижения оптимального клинического ответа.
Оптимальный клинический ответ достигается при суточных дозах ниже 60 мг/кг/сут.
Если удовлетворительный клинический ответ не был достигнут, следует измерить уровни в плазме, чтобы определить, находятся ли они в обычно принятом терапевтическом диапазоне (50–100 мкг/мл).
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота рецидивов саркомы более низкой степени злокачественности
Временное ограничение: До 3 лет
|
Первичная конечная точка будет оцениваться по 3-летней частоте рецидивов саркомы более низкой степени гистопатологически (или более хорошо дифференцированной по сравнению с первичной опухолью) среди тех, у кого наблюдается 3-летний рецидив саркомы.
|
До 3 лет
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Безрецидивная выживаемость
Временное ограничение: До 3 лет
|
До 3 лет
|
|
Время до локального отказа
Временное ограничение: До 3 лет
|
До 3 лет
|
|
Время до далекого провала
Временное ограничение: До 3 лет
|
До 3 лет
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования соединительной и мягкой ткани
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Саркома
- Физиологические эффекты лекарств
- Нейротрансмиттерные агенты
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Депрессанты центральной нервной системы
- Ингибиторы ферментов
- Успокоительные агенты
- Психотропные препараты
- Агенты ГАМК
- Противосудорожные препараты
- Антиманиакальные агенты
- Вальпроевая кислота
Другие идентификационные номера исследования
- AAAD4523
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .