Projet pilote d'immunosuppression à base d'abatacept pour la prévention de la GvHD aiguë lors d'un HCT avec donneur non apparenté

La maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) est la complication la plus mortelle chez les enfants qui subissent une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). L'aGvHD survient, en grande partie, parce que les lymphocytes T de la greffe de moelle osseuse n'« acceptent » pas la présence des cellules du receveur de la greffe et lancent une attaque grave, débilitante et souvent mortelle contre le receveur, frappant la peau, le foie , et la voie gastro-intestinale, le plus en évidence. Pour les patients recevant de la moelle osseuse d'un donneur non apparenté, le taux d'aGvHD peut atteindre jusqu'à 80 %, avec jusqu'à la moitié des patients décédant de cette complication. Ces conséquences graves se produisent malgré nos meilleurs efforts de prévention de la GvHD. Étant donné le manque de succès dans la prévention de l'aGvHD avec les thérapies actuelles, de nouvelles thérapies pour prévenir cette maladie sont désespérément nécessaires.

Dans cette étude, nous prévoyons de tester un nouveau médicament pour prévenir l'aGvHD. Ce médicament, connu sous le nom d'abatacept, bloque spécifiquement la voie d'activation essentielle à la fonction des lymphocytes T connue sous le nom de « costimulation des lymphocytes T ». En particulier, il bloque la voie de costimulation médiée par CD28 qui est essentielle pour une activation et une prolifération optimales des lymphocytes T. Mon groupe de recherche a effectué un travail préclinique approfondi avec ce composé. Notre travail a démontré son efficacité pour induire une tolérance immunitaire après transplantation dans des modèles de souris et des modèles de primates. De plus, des essais sur des patients ont démontré que le blocage de la costimulation des lymphocytes T dirigée par CD28 peut prévenir les maladies médiées par les lymphocytes T, y compris la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis, et peut améliorer l'acceptation des greffes d'organes solides. L'abatacept est actuellement approuvé par la FDA pour une utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde. Compte tenu du profil d'innocuité et d'efficacité de ce médicament, nous avons obtenu une exemption IND de la FDA pour l'inclusion de l'abatacept dans une stratégie de prévention de la GvHD.

Il s'agit d'une étude d'innocuité et de tolérabilité de l'ajout d'abatacept à un régime de prophylaxie contre la GvHD. Ainsi, l'objectif principal de l'étude est de déterminer l'innocuité et la tolérabilité de l'ajout d'abatacept à la prophylaxie de l'aGvHD dans les greffes pour maladie hématologique maligne utilisant des greffes de cellules souches de moelle osseuse ou de sang périphérique de donneur non apparenté.

Trois objectifs secondaires seront également abordés :

1. Nous estimerons l'incidence et la sévérité de l'aGvHD chez les patients recevant le protocole à base d'abatacept.
2. Nous déterminerons le phénotype immunitaire des cellules donneuses chez les patients recevant de l'abatacept.
3. Nous déterminerons la capacité des cellules T du donneur chez les patients recevant de l'abatacept à répondre à la fois à la stimulation immunitaire polyclonale et spécifique au receveur.

Ces objectifs secondaires nous permettront de déterminer l'impact de la prévention de la GvHD contenant de l'abatacept sur l'alloréactivité des lymphocytes T et sur l'immunité protectrice médiée par les lymphocytes T.

Cette étude s'adresse aux patients âgés de plus de 12 ans qui ont reçu un diagnostic de leucémie à haut risque et pour lesquels une greffe de moelle osseuse non apparentée est prévue. Nous prévoyons d'inscrire 10 patients à l'étude, sur une période d'un an à compter de l'ouverture de l'essai. Parmi ces dix patients, au moins cinq seront des patients pédiatriques ; les cinq autres peuvent provenir de patients adultes pris en charge par les médecins du Winship Cancer Center. Toutes les études cliniques de coordination et les études biologiques seront effectuées par le personnel du CHOA.

Les participants recevront l'un des deux régimes de conditionnement myéloablatif standard pour leur greffe de cellules souches et recevront un régime de prophylaxie aGvHD comprenant de la cyclosporine, du méthotrexate et de l'abatacept. Ils subiront une analyse immunologique pendant 1 an après la greffe et une analyse clinique pendant 3 ans après la greffe.