Pilot av Abatacept-basert immunsuppresjon for forebygging av akutt GvHD under ikke-relatert donor-HCT

Akutt graft versus vertssykdom (aGvHD) er den mest dødelige komplikasjonen for barn som har allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). aGvHD oppstår i stor grad fordi T-cellene i benmargstransplantatet ikke "aksepterer" tilstedeværelsen av transplantasjonsmottakerens celler, og starter et alvorlig, svekkende og ofte dødelig angrep mot mottakeren, og treffer huden, leveren , og gastrointestinale spor, mest fremtredende. For pasienter som mottar benmarg fra en ubeslektet donor, kan frekvensen av aGvHD nå så høy som 80 %, med opptil halvparten av pasientene som dør av denne komplikasjonen. Disse alvorlige utfallene oppstår til tross for vår beste innsats for aGvHD-forebygging. Gitt mangelen på suksess i å forhindre aGvHD med nåværende terapier, er nye terapier for å forhindre denne sykdommen desperat nødvendig.

I denne studien planlegger vi å teste et nytt medikament for å forhindre aGvHD. Dette stoffet, kjent som abatacept, blokkerer spesifikt aktiveringsveien som er kritisk for T-cellefunksjonen kjent som "T-cellekostimulering." Spesielt blokkerer den CD28-mediert kostimuleringsvei som er kritisk for optimal T-celleaktivering og spredning. Min forskningsgruppe har gjort omfattende preklinisk arbeid med denne forbindelsen. Vårt arbeid har vist sin effektivitet i å indusere immuntoleranse etter transplantasjon i både musemodeller og primatmodeller. I tillegg har pasientforsøk vist at blokkering av CD28-rettet T-cellekostimulering kan forhindre T-cellemedierte sykdommer, inkludert revmatoid artritt og psoriasis, og kan forbedre aksept for solid organtransplantasjon. Abatacept er for tiden godkjent av FDA for bruk ved revmatoid artritt. Gitt dette legemidlets sikkerhets- og effektprofil, har vi fått et IND-unntak fra FDA for inkludering av abatacept i en GvHD-forebyggende strategi.

Dette er en sikkerhets- og tolerabilitetsstudie av tillegg av abatacept til et GvHD-profylakseregime. Derfor er hovedmålet med studien å bestemme sikkerheten og toleransen ved tillegg av abatacept til aGvHD-profylakse ved transplantasjoner for ondartet hematologisk sykdom ved bruk av ubeslektede benmarg- eller perifere blodstamcelletransplantater.

Tre sekundære mål vil også bli tatt opp:

1. Vi vil estimere forekomsten og alvorlighetsgraden av aGvHD hos pasienter som får den abataceptbaserte protokollen.
2. Vi vil bestemme immunfenotypen til donorceller hos pasienter som får abatacept.
3. Vi vil bestemme evnen til donor-T-celler hos pasienter som får abatacept til å respondere på både polyklonal og mottakerspesifikk immunstimulering.

Disse sekundære målene vil tillate oss å bestemme virkningen av abatacept-holdig GvHD-forebygging på både T-celle-alloreaktivitet og på T-celle-mediert beskyttende immunitet.

Denne studien er for pasienter over 12 år som har blitt diagnostisert med høyrisiko-leukemi og for hvem en ikke-relatert benmargstransplantasjon er planlagt. Vi planlegger å melde 10 pasienter inn i studien, over en 1-års periode fra åpningen av studien. Av disse ti pasientene vil minst fem være barnepasienter; de andre fem kan være fra voksne pasienter tatt hånd om av Winship Cancer Center-leger. All klinisk studiekoordinering og biologiske studier vil bli utført av CHOA-personell.

Deltakerne vil motta en av to standard myeloablative kondisjoneringsregimer for deres stamcelletransplantasjon, og vil motta et aGvHD-profylakseregime inkludert ciklosporin, metotreksat og abatacept. De vil ha immunologisk analyse i 1 år etter transplantasjon og klinisk analyse i 3 år etter transplantasjon.