Piloto de imunossupressão baseada em abatacept para prevenção de GvHD aguda durante HCT de doador não aparentado

A Doença Aguda do Enxerto contra o Hospedeiro (aGvHD) é a complicação mais mortal enfrentada por crianças que fazem transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). aGvHD ocorre, em grande parte, porque as células T no enxerto de medula óssea não "aceitam" a presença das células do receptor do transplante e montam um ataque severo, debilitante e muitas vezes mortal contra o receptor, atingindo a pele, o fígado , e a via gastrointestinal, mais proeminente. Para pacientes que recebem medula óssea de um doador não aparentado, a taxa de aGvHD pode chegar a 80%, com até metade dos pacientes morrendo devido a essa complicação. Esses resultados graves ocorrem apesar de nossos melhores esforços na prevenção de aGvHD. Dada a falta de sucesso na prevenção de aGvHD com terapias atuais, novas terapias para prevenir esta doença são desesperadamente necessárias.

Neste estudo, planejamos testar uma nova droga para prevenir aGvHD. Essa droga, conhecida como abatacept, bloqueia especificamente a via de ativação crítica para a função das células T conhecida como "coestimulação das células T". Em particular, bloqueia a via de co-estimulação mediada por CD28, que é crítica para a ativação e proliferação ideais de células T. Meu grupo de pesquisa fez um extenso trabalho pré-clínico com esse composto. Nosso trabalho demonstrou sua eficácia na indução de tolerância imunológica após o transplante em modelos de camundongos e modelos de primatas. Além disso, estudos com pacientes demonstraram que o bloqueio da co-estimulação de células T dirigidas por CD28 pode prevenir doenças mediadas por células T, incluindo artrite reumatóide e psoríase, e pode melhorar a aceitação de transplantes de órgãos sólidos. Atualmente, o abatacept é aprovado pela FDA para uso na artrite reumatóide. Dado o perfil de segurança e eficácia deste medicamento, recebemos uma isenção de IND do FDA para a inclusão do abatacept em uma estratégia de prevenção de GvHD.

Este é um estudo de segurança e tolerabilidade da adição de abatacept a um regime de profilaxia de GvHD. Assim, o objetivo principal do estudo é determinar a segurança e a tolerabilidade da adição de abatacept à profilaxia de aGvHD em transplantes para doença hematológica maligna usando medula óssea de doador não aparentado ou enxertos de células-tronco do sangue periférico.

Três objetivos secundários também serão abordados:

1. Vamos estimar a incidência e gravidade de aGvHD em pacientes recebendo o protocolo baseado em abatacept.
2. Iremos determinar o fenótipo imunológico das células doadoras em pacientes recebendo abatacept.
3. Determinaremos a capacidade das células T doadoras em pacientes recebendo abatacept para responder à estimulação imune policlonal e específica do receptor.

Esses objetivos secundários nos permitirão determinar o impacto da prevenção de GvHD contendo abatacept tanto na alorreatividade das células T quanto na imunidade protetora mediada pelas células T.

Este estudo é para pacientes com mais de 12 anos que foram diagnosticados com leucemia de alto risco e para os quais um transplante de medula óssea não relacionado está planejado. Planejamos inscrever 10 pacientes no estudo, durante um período de 1 ano a partir da abertura do estudo. Desses dez pacientes, pelo menos cinco serão pacientes pediátricos; os outros cinco podem ser de pacientes adultos atendidos por médicos do Winship Cancer Center. Toda a coordenação de estudos clínicos e estudos biológicos serão realizados pelo pessoal da CHOA.

Os participantes receberão um dos dois regimes de condicionamento mieloablativo padrão para o transplante de células-tronco e receberão um regime de profilaxia de aGvHD incluindo ciclosporina, metotrexato e abatacept. Eles terão análise imunológica por 1 ano após o transplante e análise clínica por 3 anos após o transplante.