Pilot af Abatacept-baseret immunsuppression til forebyggelse af akut GvHD under ikke-relateret donor-HCT

Akut graft versus værtssygdom (aGvHD) er den mest dødelige komplikation, som børn står over for, som har fået en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). aGvHD opstår for en stor del, fordi T-cellerne i knoglemarvstransplantatet ikke "accepterer" tilstedeværelsen af ​​transplantationsmodtagerens celler og sætter et alvorligt, invaliderende og ofte dødeligt angreb mod modtageren, der rammer huden, leveren , og mave-tarmbanen, mest fremtrædende. For patienter, der modtager knoglemarv fra en ikke-beslægtet donor, kan frekvensen af ​​aGvHD nå så højt som 80 %, hvor op til halvdelen af ​​patienterne dør af denne komplikation. Disse alvorlige resultater opstår på trods af vores bedste indsats for aGvHD-forebyggelse. I betragtning af den manglende succes med at forebygge aGvHD med nuværende terapier, er der et desperat behov for nye terapier til at forhindre denne sygdom.

I denne undersøgelse planlægger vi at teste et nyt lægemiddel for at forhindre aGvHD. Dette lægemiddel, kendt som abatacept, blokerer specifikt aktiveringsvejen, der er kritisk for T-cellefunktionen kendt som "T-celle-costimulering". Det blokerer især den CD28-medierede costimuleringsvej, der er afgørende for optimal T-celleaktivering og -proliferation. Min forskergruppe har udført omfattende præklinisk arbejde med denne forbindelse. Vores arbejde har demonstreret dets effektivitet til at inducere immuntolerance efter transplantation i både musemodeller og primatmodeller. Derudover har patientforsøg vist, at blokering af CD28-styret T-celle-costimulering kan forhindre T-celle-medierede sygdomme, herunder reumatoid arthritis og psoriasis, og kan forbedre accept af solide organtransplantationer. Abatacept er i øjeblikket godkendt af FDA til brug ved leddegigt. I betragtning af dette lægemiddels sikkerheds- og effektivitetsprofil har vi fået en IND-fritagelse fra FDA for inklusion af abatacept i en GvHD-forebyggelsesstrategi.

Dette er en sikkerheds- og tolerabilitetsundersøgelse af tilføjelse af abatacept til et GvHD-profylakseregime. Det primære formål med undersøgelsen er således at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​tilsætning af abatacept til aGvHD-profylakse i transplantationer for malign hæmatologisk sygdom ved anvendelse af ikke-relateret donorknoglemarv eller perifere blodstamcelletransplantater.

Tre sekundære mål vil også blive behandlet:

1. Vi vil estimere forekomsten og sværhedsgraden af ​​aGvHD hos patienter, der modtager den abatacept-baserede protokol.
2. Vi vil bestemme immunfænotypen af ​​donorceller hos patienter, der modtager abatacept.
3. Vi vil bestemme donor-T-cellers evne til at reagere på både polyklonal og modtagerspecifik immunstimulering hos patienter, der modtager abatacept.

Disse sekundære mål vil give os mulighed for at bestemme virkningen af ​​abatacept-holdig GvHD-forebyggelse på både T-celle-alloreaktivitet og på T-celle-medieret beskyttende immunitet.

Denne undersøgelse er for patienter over 12 år, som er blevet diagnosticeret med højrisiko-leukæmi, og for hvem en ikke-relateret knoglemarvstransplantation er planlagt. Vi planlægger at inkludere 10 patienter i undersøgelsen over en 1-årig periode fra forsøgets åbning. Af disse ti patienter vil mindst fem være pædiatriske patienter; de andre fem kan være fra voksne patienter, der tages hånd om af Winship Cancer Centers læger. Al koordinering af kliniske undersøgelser og biologiske undersøgelser vil blive udført af CHOA-personale.

Deltagerne vil modtage en af ​​to standard myeloablative konditioneringsregimer til deres stamcelletransplantation og vil modtage et aGvHD profylakseregime inklusive cyclosporin, methotrexat og abatacept. De vil have immunologisk analyse i 1 år efter transplantation og klinisk analyse i 3 år efter transplantation.