Пилотный проект иммуносупрессии на основе абатацепта для профилактики острой РТПХ во время HCT от неродственного донора

Острая болезнь «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) является наиболее смертельным осложнением, с которым сталкиваются дети после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). aGvHD возникает в значительной степени из-за того, что Т-клетки в трансплантате костного мозга не «принимают» присутствие клеток реципиента трансплантата и совершают серьезную, изнурительную и часто смертельную атаку на реципиента, поражая кожу, печень. , и желудочно-кишечный тракт, в первую очередь. У пациентов, получающих костный мозг от неродственного донора, частота оРТПХ может достигать 80%, при этом до половины пациентов умирают от этого осложнения. Эти серьезные последствия происходят, несмотря на все наши усилия по профилактике РТПХ. Учитывая отсутствие успеха в профилактике aGvHD с помощью современных методов лечения, крайне необходимы новые методы лечения для предотвращения этого заболевания.

В этом исследовании мы планируем протестировать новый препарат для предотвращения РТПХ. Этот препарат, известный как абатацепт, специфически блокирует путь активации, критически важный для функции Т-клеток, известный как «костимуляция Т-клеток». В частности, он блокирует CD28-опосредованный путь костимуляции, который имеет решающее значение для оптимальной активации и пролиферации Т-клеток. Моя исследовательская группа провела обширную доклиническую работу с этим соединением. Наша работа продемонстрировала его эффективность в индукции иммунной толерантности после трансплантации как на моделях мышей, так и на моделях приматов. Кроме того, испытания на пациентах показали, что блокирование CD28-направленной костимуляции Т-клеток может предотвратить заболевания, опосредованные Т-клетками, включая ревматоидный артрит и псориаз, и может улучшить переносимость трансплантата паренхиматозных органов. Абатацепт в настоящее время одобрен FDA для использования при ревматоидном артрите. Учитывая профиль безопасности и эффективности этого препарата, мы получили освобождение от IND от FDA для включения абатацепта в стратегию профилактики БТПХ.

Это исследование безопасности и переносимости добавления абатацепта к схеме профилактики БТПХ. Таким образом, основной целью исследования является определение безопасности и переносимости добавления абатацепта к профилактике оРТПХ при трансплантации злокачественных гематологических заболеваний с использованием трансплантатов костного мозга неродственных доноров или стволовых клеток периферической крови.

Также будут решаться три второстепенные задачи:

1. Мы оценим частоту и тяжесть РТПХ у пациентов, получающих протокол на основе абатацепта.
2. Определим иммунный фенотип донорских клеток у пациентов, получающих абатацепт.
3. Мы определим способность донорских Т-клеток у пациентов, получающих абатацепт, реагировать как на поликлональную, так и на реципиент-специфическую иммунную стимуляцию.

Эти вторичные цели позволят нам определить влияние профилактики БТПХ с помощью абатацепта как на аллореактивность Т-клеток, так и на опосредованный Т-клетками защитный иммунитет.

Это исследование предназначено для пациентов старше 12 лет, у которых был диагностирован лейкоз высокого риска и которым планируется неродственная трансплантация костного мозга. Мы планируем включить в исследование 10 пациентов в течение 1 года с момента начала исследования. Из этих десяти пациентов по крайней мере пять будут педиатрическими пациентами; остальные пять могут быть от взрослых пациентов, о которых заботятся врачи онкологического центра Виншип. Вся координация клинических и биологических исследований будет выполняться персоналом CHOA.

Участники получат один из двух стандартных миелоаблативных режимов кондиционирования для трансплантации стволовых клеток, а также получат режим профилактики оРТПХ, включающий циклоспорин, метотрексат и абатацепт. У них будет иммунологический анализ в течение 1 года после трансплантации и клинический анализ в течение 3 лет после трансплантации.