Prueba piloto de inmunosupresión basada en abatacept para la prevención de la EICH aguda durante un TCH de donante no emparentado

La enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGvHD, por sus siglas en inglés) es la complicación más mortal que enfrentan los niños que se someten a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés). La aGvHD ocurre, en gran parte, porque las células T en el injerto de médula ósea no "aceptan" la presencia de las células del receptor del trasplante y lanzan un ataque severo, debilitante y a menudo mortal contra el receptor, golpeando la piel, el hígado , y el tracto gastrointestinal, de manera más prominente. Para los pacientes que reciben médula ósea de un donante no emparentado, la tasa de aGvHD puede alcanzar hasta el 80 %, y hasta la mitad de los pacientes mueren a causa de esta complicación. Estos graves resultados ocurren a pesar de nuestros mejores esfuerzos en la prevención de aGvHD. Dada la falta de éxito en la prevención de aGvHD con las terapias actuales, se necesitan desesperadamente nuevas terapias para prevenir esta enfermedad.

En este estudio, planeamos probar un nuevo fármaco para prevenir la aGvHD. Este fármaco, conocido como abatacept, bloquea específicamente la vía de activación crítica para la función de las células T conocida como "coestimulación de las células T". En particular, bloquea la vía de coestimulación mediada por CD28 que es fundamental para la activación y proliferación óptimas de las células T. Mi grupo de investigación ha realizado un extenso trabajo preclínico con este compuesto. Nuestro trabajo ha demostrado su eficacia en la inducción de tolerancia inmune después del trasplante tanto en modelos de ratón como en modelos de primates. Además, los ensayos con pacientes han demostrado que el bloqueo de la coestimulación de células T dirigida por CD28 puede prevenir enfermedades mediadas por células T, incluidas la artritis reumatoide y la psoriasis, y puede mejorar la aceptación de trasplantes de órganos sólidos. Abatacept está actualmente aprobado por la FDA para su uso en la artritis reumatoide. Dado el perfil de seguridad y eficacia de este fármaco, la FDA nos ha concedido una exención IND para la inclusión de abatacept en una estrategia de prevención de la EICH.

Este es un estudio de seguridad y tolerabilidad de la adición de abatacept a un régimen de profilaxis de GvHD. Por lo tanto, el objetivo principal del estudio es determinar la seguridad y la tolerabilidad de la adición de abatacept a la profilaxis de aGvHD en trasplantes para enfermedades hematológicas malignas utilizando injertos de células madre de sangre periférica o de médula ósea de donantes no emparentados.

También se abordarán tres objetivos secundarios:

1. Estimaremos la incidencia y la gravedad de aGvHD en pacientes que reciben el protocolo basado en abatacept.
2. Determinaremos el fenotipo inmunológico de las células del donante en pacientes que reciben abatacept.
3. Determinaremos la capacidad de las células T del donante en pacientes que reciben abatacept para responder a la estimulación inmunitaria tanto policlonal como específica del receptor.

Estos objetivos secundarios nos permitirán determinar el impacto de la prevención de la GvHD que contiene abatacept tanto en la alorreactividad de las células T como en la inmunidad protectora mediada por células T.

Este estudio es para pacientes mayores de 12 años que han sido diagnosticados con leucemia de alto riesgo y para quienes se planea un trasplante de médula ósea no relacionado. Planeamos inscribir a 10 pacientes en el estudio, durante un período de 1 año a partir de la apertura del ensayo. De estos diez pacientes, al menos cinco serán pacientes pediátricos; los otros cinco pueden ser de pacientes adultos atendidos por médicos del Winship Cancer Center. Toda la coordinación del estudio clínico y los estudios biológicos serán realizados por personal de CHOA.

Los participantes recibirán uno de los dos regímenes de acondicionamiento mieloablativo estándar para su trasplante de células madre y recibirán un régimen de profilaxis de aGvHD que incluye ciclosporina, metotrexato y abatacept. Tendrán análisis inmunológico durante 1 año después del trasplante y análisis clínico durante 3 años después del trasplante.