Pilot av Abatacept-baserad immunsuppression för att förhindra akut GvHD under icke-relaterad donator-HCT

Akut transplantat mot värdsjukdom (aGvHD) är den mest dödliga komplikationen för barn som har allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). aGvHD uppstår till stor del på grund av att T-cellerna i benmärgstransplantatet inte "accepterar" närvaron av transplantationsmottagarens celler och utsätter sig för en allvarlig, försvagande och ofta dödlig attack mot mottagaren, som slår mot huden, levern , och gastrointestinala spåret, mest framträdande. För patienter som får benmärg från en icke-närstående donator kan frekvensen av aGvHD nå så hög som 80 %, med upp till hälften av patienterna som dör av denna komplikation. Dessa allvarliga resultat inträffar trots våra bästa ansträngningar för att förebygga aGvHD. Med tanke på bristen på framgång i att förebygga aGvHD med nuvarande terapier, behövs nya terapier för att förhindra denna sjukdom desperat.

I denna studie planerar vi att testa ett nytt läkemedel för att förhindra aGvHD. Detta läkemedel, känt som abatacept, blockerar specifikt aktiveringsvägen som är kritisk för T-cellsfunktion, känd som "T-cellsamstimulering". I synnerhet blockerar den den CD28-medierade samstimuleringsvägen som är avgörande för optimal T-cellsaktivering och proliferation. Min forskargrupp har gjort ett omfattande prekliniskt arbete med denna substans. Vårt arbete har visat sin effektivitet i att inducera immuntolerans efter transplantation i både musmodeller och primatmodeller. Dessutom har patientförsök visat att blockering av CD28-riktad T-cellsamstimulering kan förhindra T-cellsmedierade sjukdomar, inklusive reumatoid artrit och psoriasis, och kan förbättra acceptansen av solida organtransplantationer. Abatacept är för närvarande godkänt av FDA för användning vid reumatoid artrit. Med tanke på detta läkemedels säkerhets- och effektprofil har vi beviljats ​​ett IND-undantag från FDA för inkludering av abatacept i en GvHD-förebyggande strategi.

Detta är en säkerhets- och tolerabilitetsstudie av tillägg av abatacept till en GvHD-profylax. Det primära syftet med studien är således att fastställa säkerheten och tolerabiliteten av tillägg av abatacept till aGvHD-profylax vid transplantationer för malign hematologisk sjukdom med hjälp av icke-relaterad donatorbenmärg eller perifert blodstamcellstransplantat.

Tre sekundära mål kommer också att tas upp:

1. Vi kommer att uppskatta incidensen och svårighetsgraden av aGvHD hos patienter som får det abataceptbaserade protokollet.
2. Vi kommer att bestämma immunfenotypen hos donatorceller hos patienter som får abatacept.
3. Vi kommer att fastställa förmågan hos donator-T-celler hos patienter som får abatacept att svara på både polyklonal och mottagarspecifik immunstimulering.

Dessa sekundära mål kommer att tillåta oss att bestämma effekten av abatacept-innehållande GvHD-prevention på både T-cellsalloreaktivitet och på T-cellsmedierad skyddande immunitet.

Denna studie är för patienter äldre än 12 år som har diagnostiserats med högriskleukemi och för vilka en icke-relaterad benmärgstransplantation planeras. Vi planerar att registrera 10 patienter i studien, under en 1-årsperiod från början av studien. Av dessa tio patienter kommer minst fem att vara pediatriska patienter; de andra fem kan vara från vuxna patienter som tas om hand av Winship Cancer Centers läkare. All koordinering av kliniska studier och biologiska studier kommer att utföras av CHOA-personal.

Deltagarna kommer att få en av två vanliga myeloablativa konditioneringsregimer för sin stamcellstransplantation och kommer att få en aGvHD-profylaxregim inklusive ciklosporin, metotrexat och abatacept. De kommer att ha immunologisk analys i 1 år efter transplantation och klinisk analys i 3 år efter transplantation.