Pilotprojekt der Abatacept-basierten Immunsuppression zur Prävention einer akuten GvHD während einer HCT von einem nicht verwandten Spender

Die akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) ist die tödlichste Komplikation bei Kindern, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben. aGvHD tritt zum großen Teil auf, weil die T-Zellen im Knochenmarktransplantat die Anwesenheit der Zellen des Transplantatempfängers nicht „akzeptieren“ und einen schweren, schwächenden und oft tödlichen Angriff auf den Empfänger starten, der die Haut und die Leber trifft , und die Magen-Darm-Bahn, am prominentesten. Bei Patienten, die Knochenmark von einem nicht verwandten Spender erhalten, kann die aGvHD-Rate bis zu 80 % erreichen, wobei bis zu die Hälfte der Patienten an dieser Komplikation versterben. Diese schwerwiegenden Folgen treten trotz unserer besten Bemühungen zur Vorbeugung von aGvHD auf. Angesichts des mangelnden Erfolgs bei der Vorbeugung von aGvHD mit aktuellen Therapien werden dringend neue Therapien zur Vorbeugung dieser Krankheit benötigt.

In dieser Studie planen wir, ein neuartiges Medikament zur Vorbeugung von aGvHD zu testen. Dieses als Abatacept bekannte Medikament blockiert spezifisch den Aktivierungsweg, der für die T-Zellfunktion entscheidend ist und als „T-Zell-Kostimulation“ bekannt ist. Insbesondere blockiert es den CD28-vermittelten Kostimulationsweg, der für eine optimale T-Zell-Aktivierung und -Proliferation entscheidend ist. Meine Forschungsgruppe hat umfangreiche präklinische Arbeiten mit dieser Verbindung durchgeführt. Unsere Arbeit hat ihre Wirksamkeit bei der Induktion von Immuntoleranz nach der Transplantation sowohl in Mausmodellen als auch in Primatenmodellen gezeigt. Darüber hinaus haben Patientenstudien gezeigt, dass die Blockierung der CD28-gesteuerten T-Zell-Kostimulation T-Zell-vermittelte Krankheiten, einschließlich rheumatoider Arthritis und Psoriasis, verhindern und die Akzeptanz von soliden Organtransplantationen verbessern kann. Abatacept ist derzeit von der FDA für den Einsatz bei rheumatoider Arthritis zugelassen. Angesichts des Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils dieses Medikaments haben wir von der FDA eine IND-Ausnahme für die Aufnahme von Abatacept in eine GvHD-Präventionsstrategie erhalten.

Dies ist eine Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie zur Zugabe von Abatacept zu einem GvHD-Prophylaxeschema. Daher ist das primäre Ziel der Studie die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der Zugabe von Abatacept zur aGvHD-Prophylaxe bei Transplantationen für maligne hämatologische Erkrankungen unter Verwendung von Knochenmark oder peripheren Blutstammzelltransplantaten von nicht verwandten Spendern.

Drei sekundäre Ziele werden ebenfalls angesprochen:

1. Wir werden die Inzidenz und den Schweregrad von aGvHD bei Patienten abschätzen, die das auf Abatacept basierende Protokoll erhalten.
2. Wir werden den Immunphänotyp von Spenderzellen bei Patienten bestimmen, die Abatacept erhalten.
3. Wir werden die Fähigkeit von Spender-T-Zellen bei Patienten, die Abatacept erhalten, bestimmen, sowohl auf polyklonale als auch auf empfängerspezifische Immunstimulation zu reagieren.

Diese sekundären Ziele werden es uns ermöglichen, die Auswirkungen der Abatacept-haltigen GvHD-Prävention sowohl auf die T-Zell-Alloreaktivität als auch auf die T-Zell-vermittelte schützende Immunität zu bestimmen.

Diese Studie richtet sich an Patienten über 12 Jahren, bei denen Hochrisiko-Leukämie diagnostiziert wurde und für die eine unabhängige Knochenmarktransplantation geplant ist. Wir planen die Aufnahme von 10 Patienten in die Studie über einen Zeitraum von 1 Jahr ab Beginn der Studie. Von diesen zehn Patienten sind mindestens fünf pädiatrische Patienten; die anderen fünf können von erwachsenen Patienten stammen, die von Ärzten des Winship Cancer Center betreut werden. Alle klinischen Studienkoordinationen und biologischen Studien werden von CHOA-Personal durchgeführt.

Die Teilnehmer erhalten eines von zwei standardmäßigen myeloablativen Konditionierungsschemata für ihre Stammzelltransplantation und erhalten ein aGvHD-Prophylaxeschema, einschließlich Cyclosporin, Methotrexat und Abatacept. Sie werden 1 Jahr nach der Transplantation einer immunologischen Analyse und 3 Jahre nach der Transplantation einer klinischen Analyse unterzogen.