Pilota dell'immunosoppressione basata su Abatacept per la prevenzione della GvHD acuta durante HCT da donatore non correlato

La malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGvHD) è la complicanza più mortale che devono affrontare i bambini sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). aGvHD si verifica, in gran parte, perché le cellule T nell'innesto di midollo osseo non "accettano" la presenza delle cellule del ricevente del trapianto e scatenano un attacco grave, debilitante e spesso mortale contro il ricevente, colpendo la pelle, il fegato e il tratto gastrointestinale, in modo più prominente. Per i pazienti che ricevono midollo osseo da un donatore non imparentato, il tasso di aGvHD può raggiungere l'80%, con fino alla metà dei pazienti che muoiono per questa complicanza. Questi gravi esiti si verificano nonostante i nostri migliori sforzi per la prevenzione della GvHD. Data la mancanza di successo nella prevenzione dell'aGvHD con le attuali terapie, sono disperatamente necessarie nuove terapie per prevenire questa malattia.

In questo studio, intendiamo testare un nuovo farmaco per prevenire l'aGvHD. Questo farmaco, noto come abatacept, blocca specificamente il percorso di attivazione fondamentale per la funzione delle cellule T noto come "costimolazione delle cellule T". In particolare, blocca il percorso di costimolazione mediato da CD28 che è fondamentale per l'attivazione e la proliferazione ottimali delle cellule T. Il mio gruppo di ricerca ha svolto un ampio lavoro preclinico con questo composto. Il nostro lavoro ha dimostrato la sua efficacia nell'indurre tolleranza immunitaria dopo il trapianto sia nei modelli murini che nei modelli primati. Inoltre, studi sui pazienti hanno dimostrato che il blocco della costimolazione delle cellule T diretta da CD28 può prevenire le malattie mediate dalle cellule T, tra cui l'artrite reumatoide e la psoriasi, e può migliorare l'accettazione del trapianto di organi solidi. Abatacept è attualmente approvato dalla FDA per l'uso nell'artrite reumatoide. Dato il profilo di sicurezza ed efficacia di questo farmaco, ci è stata concessa un'esenzione IND dalla FDA per l'inclusione di abatacept in una strategia di prevenzione della GvHD.

Questo è uno studio sulla sicurezza e sulla tollerabilità dell'aggiunta di abatacept a un regime di profilassi per la GvHD. Pertanto, l'obiettivo primario dello studio è determinare la sicurezza e la tollerabilità dell'aggiunta di abatacept alla profilassi dell'aGvHD nei trapianti per malattie ematologiche maligne utilizzando innesti di midollo osseo da donatore non correlato o di cellule staminali del sangue periferico.

Saranno inoltre affrontati tre obiettivi secondari:

1. Stimeremo l'incidenza e la gravità dell'aGvHD nei pazienti che ricevono il protocollo basato su abatacept.
2. Determinaremo il fenotipo immunitario delle cellule del donatore nei pazienti trattati con abatacept.
3. Nei pazienti che ricevono abatacept determineremo la capacità delle cellule T del donatore di rispondere alla stimolazione immunitaria sia policlonale che specifica del ricevente.

Questi obiettivi secondari ci permetteranno di determinare l'impatto della prevenzione della GvHD contenente abatacept sia sull'alloreattività delle cellule T che sull'immunità protettiva mediata dalle cellule T.

Questo studio è rivolto a pazienti di età superiore ai 12 anni a cui è stata diagnosticata la leucemia ad alto rischio e per i quali è pianificato un trapianto di midollo osseo non correlato. Abbiamo in programma di arruolare 10 pazienti nello studio, per un periodo di 1 anno dall'apertura dello studio. Di questi dieci pazienti, almeno cinque saranno pazienti pediatrici; gli altri cinque possono provenire da pazienti adulti curati dai medici del Winship Cancer Center. Tutto il coordinamento dello studio clinico e gli studi biologici saranno eseguiti dal personale CHOA.

I partecipanti riceveranno uno dei due regimi di condizionamento mieloablativo standard per il loro trapianto di cellule staminali e riceveranno un regime di profilassi aGvHD che include ciclosporina, metotrexato e abatacept. Avranno analisi immunologiche per 1 anno dopo il trapianto e analisi cliniche per 3 anni dopo il trapianto.