Az abatacept alapú immunszuppresszió kísérleti kísérlete az akut GvHD megelőzésére független donor HCT során

Az akut graft versus host betegség (aGvHD) az allogén hematopoetikus őssejt-transzplantáción (HSCT) átesett gyermekek leghalálosabb szövődménye. az aGvHD nagyrészt azért fordul elő, mert a csontvelő-graftban lévő T-sejtek nem "elfogadják" a transzplantált recipiens sejtjeinek jelenlétét, és súlyos, legyengítő és gyakran halálos támadást indítanak a recipiens ellen, megütve a bőrt, a májat. és a gasztrointesztinális pálya, leginkább. Azoknál a betegeknél, akik nem rokon donortól kapnak csontvelőt, az aGvHD aránya akár a 80%-ot is elérheti, és a betegek fele meghalhat ebből a szövődményből. Ezek a súlyos következmények az aGvHD megelőzésére tett minden erőfeszítésünk ellenére is előfordulnak. Tekintettel arra, hogy a jelenlegi terápiákkal nem sikerült megelőzni az aGvHD-t, égető szükség van új terápiákra a betegség megelőzésére.

Ebben a tanulmányban egy új gyógyszer tesztelését tervezzük az aGvHD megelőzésére. Ez az abatacept néven ismert gyógyszer specifikusan blokkolja a T-sejt-működés szempontjából kritikus aktiválási útvonalat, amelyet "T-sejt kostimulációnak" neveznek. Különösen blokkolja a CD28 által közvetített kostimulációs útvonalat, amely kritikus az optimális T-sejt-aktivációhoz és -proliferációhoz. Kutatócsoportom kiterjedt preklinikai munkát végzett ezzel a vegyülettel. Munkánk bebizonyította hatékonyságát az immuntolerancia kiváltásában transzplantáció után mind egérmodellekben, mind főemlősmodellekben. Ezenkívül a betegkísérletek kimutatták, hogy a CD28 által irányított T-sejt kostimuláció blokkolása megelőzheti a T-sejtek által közvetített betegségeket, beleértve a rheumatoid arthritist és a pikkelysömört, és javíthatja a szilárd szervátültetések elfogadását. Az abatacept jelenleg az FDA jóváhagyta a rheumatoid arthritis kezelésére. Tekintettel ennek a gyógyszernek a biztonságossági és hatásossági profiljára, IND-mentességet kaptunk az FDA-tól az abataceptnek a GvHD-megelőzési stratégiába való felvételére.

Ez egy biztonságossági és tolerálhatósági vizsgálat az abatacept hozzáadásával a GvHD-profilaxishoz. Így a vizsgálat elsődleges célja az abatacept aGvHD profilaxishoz történő hozzáadásának biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása rosszindulatú hematológiai betegségben szenvedő transzplantátumok esetében, nem rokon donor csontvelő- vagy perifériás vér őssejt graftokat használva.

Három másodlagos célkitűzés is megvalósul:

1. Megbecsüljük az aGvHD előfordulását és súlyosságát az abatacept-alapú protokollt kapó betegeknél.
2. Meghatározzuk a donorsejtek immunfenotípusát az abataceptet kapó betegekben.
3. Meghatározzuk a donor T-sejtek azon képességét, hogy abataceptet kapó betegekben reagáljanak mind a poliklonális, mind a recipiens-specifikus immunstimulációra.

Ezek a másodlagos célkitűzések lehetővé teszik számunkra, hogy meghatározzuk az abatacept tartalmú GvHD prevenció hatását mind a T-sejtek alloreaktivitására, mind a T-sejt által közvetített protektív immunitásra.

Ez a vizsgálat 12 évnél idősebb betegek számára készült, akiknél magas kockázatú leukémiát diagnosztizáltak, és akiknél nem kapcsolódó csontvelő-transzplantációt terveznek. Terveink szerint 10 beteget vonunk be a vizsgálatba, a vizsgálat megkezdésétől számított 1 éven belül. Ebből a tíz betegből legalább öt gyermekbeteg lesz; a másik öt felnőtt betegektől származhat, akiket a Winship Cancer Center orvosai gondoznak. A klinikai vizsgálatok koordinációját és a biológiai vizsgálatokat a CHOA személyzete végzi el.

A résztvevők a két szokásos mieloablatív kondicionáló kezelési rend egyikét kapják őssejt-transzplantációjukhoz, és egy aGvHD profilaxist kapnak, amely ciklosporint, metotrexátot és abataceptet tartalmaz. A transzplantáció után 1 évig immunológiai analízist, a transzplantáció után 3 évig klinikai elemzést végeznek.