Program pilotażowy immunosupresji opartej na abatacepcie w zapobieganiu ostrej GvHD podczas HCT od niespokrewnionego dawcy

Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGvHD) jest najbardziej śmiertelnym powikłaniem, z jakim borykają się dzieci po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). aGvHD występuje w dużej mierze dlatego, że limfocyty T w przeszczepie szpiku kostnego nie „akceptują” obecności komórek biorcy przeszczepu i przeprowadzają ciężki, wyniszczający i często śmiertelny atak na biorcę, uderzając w skórę, wątrobę , a przede wszystkim przewód pokarmowy. W przypadku pacjentów otrzymujących szpik kostny od niespokrewnionego dawcy odsetek aGvHD może sięgać nawet 80%, a nawet połowa pacjentów umiera z powodu tego powikłania. Te poważne skutki występują pomimo naszych najlepszych wysiłków w zapobieganiu aGvHD. Biorąc pod uwagę brak sukcesów w zapobieganiu aGvHD za pomocą obecnych terapii, rozpaczliwie potrzebne są nowe terapie zapobiegające tej chorobie.

W tym badaniu planujemy przetestować nowy lek zapobiegający aGvHD. Lek ten, znany jako abatacept, specyficznie blokuje szlak aktywacji krytyczny dla funkcji limfocytów T, znany jako „kostymulacja limfocytów T”. W szczególności blokuje szlak kostymulacji, w którym pośredniczy CD28, który ma kluczowe znaczenie dla optymalnej aktywacji i proliferacji komórek T. Moja grupa badawcza wykonała rozległą pracę przedkliniczną z tym związkiem. Nasza praca wykazała jego skuteczność w indukowaniu tolerancji immunologicznej po transplantacji zarówno w modelach myszy, jak i modeli naczelnych. Ponadto badania z udziałem pacjentów wykazały, że blokowanie kostymulacji komórek T kierowanej przez CD28 może zapobiegać chorobom, w których pośredniczą komórki T, w tym reumatoidalnemu zapaleniu stawów i łuszczycy, oraz może poprawić akceptację przeszczepów narządów miąższowych. Abatacept jest obecnie zatwierdzony przez FDA do stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa i skuteczności tego leku, otrzymaliśmy zwolnienie IND od FDA na włączenie abataceptu do strategii zapobiegania GvHD.

Jest to badanie bezpieczeństwa i tolerancji dodania abataceptu do schematu profilaktyki GvHD. Zatem głównym celem badania jest określenie bezpieczeństwa i tolerancji dodania abataceptu do profilaktyki aGvHD w przeszczepach z powodu złośliwej choroby hematologicznej przy użyciu przeszczepów szpiku kostnego lub komórek macierzystych krwi obwodowej od niespokrewnionych dawców.

Omówione zostaną również trzy cele drugorzędne:

1. Oszacujemy częstość występowania i nasilenie aGvHD u ​​pacjentów otrzymujących protokół oparty na abatacepcie.
2. Określimy fenotyp immunologiczny komórek dawcy u pacjentów otrzymujących abatacept.
3. Określimy zdolność komórek T dawcy u pacjentów otrzymujących abatacept do reagowania zarówno na poliklonalną, jak i specyficzną dla biorcy stymulację immunologiczną.

Te drugorzędne cele pozwolą nam określić wpływ zapobiegania GvHD zawierającego abatacept zarówno na alloreaktywność komórek T, jak i na odporność ochronną za pośrednictwem komórek T.

To badanie jest przeznaczone dla pacjentów w wieku powyżej 12 lat, u których zdiagnozowano białaczkę wysokiego ryzyka i dla których planuje się przeszczep szpiku kostnego niepowiązanego. Planujemy włączyć do badania 10 pacjentów w okresie 1 roku od rozpoczęcia badania. Spośród tych dziesięciu pacjentów co najmniej pięciu będzie pacjentami pediatrycznymi; pozostałe pięć może pochodzić od dorosłych pacjentów, którymi opiekują się lekarze Winship Cancer Center. Cała koordynacja badań klinicznych i badania biologiczne będą wykonywane przez personel CHOA.

Uczestnicy otrzymają jeden z dwóch standardowych schematów kondycjonowania mieloablacyjnego do przeszczepu komórek macierzystych i otrzymają schemat profilaktyki aGvHD obejmujący cyklosporynę, metotreksat i abatacept. Będą oni poddani analizie immunologicznej przez 1 rok po przeszczepie i analizie klinicznej przez 3 lata po przeszczepie.