Abataseptipohjaisen immunosuppression pilotti akuutin GvHD:n ehkäisemiseksi riippumattoman luovuttajan HCT:n aikana

Acute Graft versus Host Disease (aGvHD) on tappavin komplikaatio, jota kohtaavat lapset, joille on tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT). aGvHD esiintyy suurelta osin siksi, että luuydinsiirteen T-solut eivät "hyväksy" siirteen vastaanottajan solujen läsnäoloa ja aiheuttavat vakavan, heikentävän ja usein tappavan hyökkäyksen vastaanottajaa vastaan, iskeen ihoon, maksaan. , ja ruoansulatuskanavan raita, näkyvin. Potilailla, jotka saavat luuydintä riippumattomalta luovuttajalta, aGvHD:n määrä voi nousta jopa 80 %:iin, ja jopa puolet potilaista kuolee tähän komplikaatioon. Nämä vakavat seuraukset tapahtuvat huolimatta parhaista ponnisteluistamme aGvHD:n ehkäisyssä. Koska aGvHD:n ehkäisy ei ole onnistunut nykyisten hoitojen avulla, uusia hoitoja tämän taudin ehkäisemiseksi tarvitaan kipeästi.

Tässä tutkimuksessa aiomme testata uutta lääkettä estämään aGvHD:tä. Tämä lääke, joka tunnetaan nimellä abatasepti, estää spesifisesti T-solujen toiminnalle kriittisen aktivaatioreitin, joka tunnetaan nimellä "T-solujen kostimulaatio". Erityisesti se estää CD28-välitteisen kostimulaatioreitin, joka on kriittinen T-solujen optimaaliselle aktivaatiolle ja lisääntymiselle. Tutkimusryhmäni on tehnyt laajaa prekliinistä työtä tämän yhdisteen kanssa. Työmme on osoittanut tehokkuutensa immuunitoleranssin indusoinnissa transplantaation jälkeen sekä hiiri- että kädellismalleissa. Lisäksi potilastutkimukset ovat osoittaneet, että CD28-ohjatun T-solujen kostimulaation estäminen voi estää T-soluvälitteisiä sairauksia, mukaan lukien nivelreuma ja psoriaasi, ja voi parantaa kiinteiden elinsiirtojen hyväksyntää. Abatasepti on tällä hetkellä FDA:n hyväksymä käytettäväksi nivelreumassa. Tämän lääkkeen turvallisuus- ja tehoprofiili huomioon ottaen meille on myönnetty IND-vapautus FDA:lta abataseptin sisällyttämiseksi GvHD-ehkäisystrategiaan.

Tämä on turvallisuus- ja siedettävyystutkimus abataseptin lisäämisestä GvHD-profylaksiaan. Siten tutkimuksen ensisijainen tavoite on määrittää abataseptin lisäämisen turvallisuus ja siedettävyys aGvHD-profylaksiin pahanlaatuisen hematologisen taudin siirroissa käyttämällä läheisen luovuttajan luuytimen tai perifeerisen veren kantasolusiirteitä.

Myös kolme toissijaista tavoitetta käsitellään:

1. Arvioimme aGvHD:n esiintyvyyden ja vakavuuden potilailla, jotka saavat abataseptipohjaista protokollaa.
2. Määritämme luovuttajasolujen immuunifenotyypin abataseptia saavilla potilailla.
3. Selvitämme luovuttajien T-solujen kyvyn abataseptia saavilla potilailla reagoida sekä polyklonaaliseen että vastaanottajakohtaiseen immuunistimulaatioon.

Nämä toissijaiset tavoitteet antavat meille mahdollisuuden määrittää abataseptia sisältävän GvHD-eston vaikutuksen sekä T-solujen alloreaktiivisuuteen että T-soluvälitteiseen suojaavaan immuniteettiin.

Tämä tutkimus on tarkoitettu yli 12-vuotiaille potilaille, joilla on diagnosoitu korkean riskin leukemia ja joille suunnitellaan riippumatonta luuytimensiirtoa. Aiomme ottaa tutkimukseen 10 potilasta yhden vuoden aikana tutkimuksen alkamisesta. Näistä kymmenestä potilaasta vähintään viisi on lapsipotilaita; muut viisi voivat olla aikuisilta potilailta, joista Winship Cancer Centerin lääkärit huolehtivat. CHOA:n henkilökunta suorittaa kaikki kliinisten tutkimusten koordinoinnin ja biologiset tutkimukset.

Osallistujat saavat yhden kahdesta normaalista myeloablatiivisesta hoito-ohjelmasta kantasolusiirtoa varten, ja he saavat aGvHD-profylaksia, joka sisältää syklosporiinia, metotreksaattia ja abataseptia. Heille tehdään immunologinen analyysi 1 vuoden ajan siirron jälkeen ja kliininen analyysi 3 vuoden ajan siirron jälkeen.