Pilotní projekt imunosuprese na bázi abataceptu pro prevenci akutní GvHD během HCT nepříbuzného dárce

Akutní reakce štěpu proti hostiteli (aGvHD) je nejsmrtelnější komplikací, které čelí děti po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). K aGvHD dochází z velké části proto, že T-buňky v štěpu kostní dřeně „neakceptují“ přítomnost buněk příjemce transplantátu a vedou k těžkému, vysilujícímu a často smrtelnému útoku na příjemce, který zasáhne kůži, játra. a gastrointestinální dráha, nejvýrazněji. U pacientů, kteří dostávají kostní dřeň od nepříbuzného dárce, může míra aGvHD dosáhnout až 80 %, přičemž až polovina pacientů na tuto komplikaci zemře. K těmto vážným následkům dochází navzdory našemu nejlepšímu úsilí o prevenci aGvHD. Vzhledem k nedostatečnému úspěchu v prevenci aGvHD pomocí současných terapií jsou zoufale potřeba nové terapie k prevenci tohoto onemocnění.

V této studii plánujeme testovat nový lék k prevenci aGvHD. Tento lék, známý jako abatacept, specificky blokuje aktivační dráhu kritickou pro funkci T buněk známou jako "kostimulace T buněk." Zejména blokuje kostimulační dráhu zprostředkovanou CD28, která je kritická pro optimální aktivaci a proliferaci T buněk. Moje výzkumná skupina provedla rozsáhlou preklinickou práci s touto sloučeninou. Naše práce prokázala jeho účinnost při navození imunitní tolerance po transplantaci jak na myších modelech, tak na modelech primátů. Kromě toho testy na pacientech prokázaly, že blokování kostimulace T buněk řízené CD28 může zabránit onemocněním zprostředkovaným T buňkami, včetně revmatoidní artritidy a psoriázy, a může zlepšit přijímání transplantátů pevných orgánů. Abatacept je v současné době schválen FDA pro použití při revmatoidní artritidě. Vzhledem k profilu bezpečnosti a účinnosti tohoto léku nám byla udělena výjimka IND od FDA za zahrnutí abataceptu do strategie prevence GvHD.

Toto je studie bezpečnosti a snášenlivosti přidání abataceptu do režimu profylaxe GvHD. Primárním cílem studie je tedy určit bezpečnost a snášenlivost přidání abataceptu k profylaxi aGvHD u ​​transplantací pro maligní hematologické onemocnění za použití nepříbuzných dárců kostní dřeně nebo štěpů kmenových buněk periferní krve.

Budou také řešeny tři sekundární cíle:

1. Odhadneme incidenci a závažnost aGvHD u ​​pacientů užívajících protokol založený na abataceptu.
2. U pacientů užívajících abatacept určíme imunitní fenotyp dárcovských buněk.
3. Budeme určovat schopnost dárcovských T-buněk u pacientů užívajících abatacept reagovat na polyklonální i recipientně specifickou imunitní stimulaci.

Tyto sekundární cíle nám umožní určit dopad prevence GvHD obsahující abatacept na jak aloreaktivitu T buněk, tak na ochrannou imunitu zprostředkovanou T buňkami.

Tato studie je určena pacientům starším 12 let, u kterých byla diagnostikována vysoce riziková leukémie a u kterých je plánována nepříbuzná transplantace kostní dřeně. Plánujeme zařadit do studie 10 pacientů během 1 roku od zahájení studie. Z těchto deseti pacientů bude nejméně pět dětských pacientů; dalších pět může být od dospělých pacientů, o které se starají lékaři Winship Cancer Center. Všechny koordinace klinických studií a biologické studie budou prováděny pracovníky CHOA.

Účastníci obdrží jeden ze dvou standardních myeloablativních kondicionačních režimů pro jejich transplantaci kmenových buněk a dostanou režim profylaxe aGvHD zahrnující cyklosporin, methotrexát a abatacept. Budou mít imunologickou analýzu po dobu 1 roku po transplantaci a klinickou analýzu po dobu 3 let po transplantaci.