Pilot van op abatacept gebaseerde immunosuppressie ter preventie van acute GvHD tijdens niet-gerelateerde donor-HCT

Acute graft-versus-hostziekte (aGvHD) is de meest dodelijke complicatie waarmee kinderen worden geconfronteerd die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan. aGvHD komt grotendeels voor omdat de T-cellen in het beenmergtransplantaat de aanwezigheid van de cellen van de ontvanger van de transplantatie niet "accepteren" en een ernstige, slopende en vaak dodelijke aanval op de ontvanger uitvoeren, waarbij de huid, de lever en de lever worden geraakt. , en het gastro-intestinale spoor, het meest prominent. Voor patiënten die beenmerg krijgen van een niet-verwante donor, kan het percentage aGvHD oplopen tot 80%, waarbij tot de helft van de patiënten sterft aan deze complicatie. Deze ernstige resultaten doen zich voor ondanks onze inspanningen om aGvHD te voorkomen. Gezien het gebrek aan succes bij het voorkomen van aGvHD met de huidige therapieën, zijn nieuwe therapieën om deze ziekte te voorkomen hard nodig.

In deze studie zijn we van plan een nieuw medicijn te testen om aGvHD te voorkomen. Dit medicijn, bekend als abatacept, blokkeert specifiek de activeringsroute die cruciaal is voor de T-celfunctie, bekend als "T-celco-stimulatie". Het blokkeert met name de CD28-gemedieerde co-stimulatieroute die cruciaal is voor optimale activering en proliferatie van T-cellen. Mijn onderzoeksgroep heeft uitgebreid preklinisch werk met deze stof gedaan. Ons werk heeft zijn werkzaamheid aangetoond bij het induceren van immuuntolerantie na transplantatie in zowel muismodellen als primaatmodellen. Bovendien hebben patiëntenonderzoeken aangetoond dat het blokkeren van CD28-gerichte T-celco-stimulatie T-cel-gemedieerde ziekten, waaronder reumatoïde artritis en psoriasis, kan voorkomen en de acceptatie van solide-orgaantransplantaties kan verbeteren. Abatacept is momenteel door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij reumatoïde artritis. Gezien het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel van dit medicijn hebben we een IND-vrijstelling gekregen van de FDA voor de opname van abatacept in een GvHD-preventiestrategie.

Dit is een veiligheids- en verdraagbaarheidsstudie van de toevoeging van abatacept aan een GvHD-profylaxeregime. Het primaire doel van de studie is dus het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de toevoeging van abatacept aan aGvHD-profylaxe bij transplantaties voor kwaadaardige hematologische aandoeningen met behulp van niet-verwante donorbeenmerg- of perifere bloedstamceltransplantaten.

Er zullen ook drie secundaire doelstellingen worden aangepakt:

1. We zullen de incidentie en ernst van aGvHD schatten bij patiënten die het op abatacept gebaseerde protocol krijgen.
2. We zullen het immuunfenotype van donorcellen bepalen bij patiënten die abatacept krijgen.
3. We zullen het vermogen bepalen van donor-T-cellen bij patiënten die abatacept krijgen om te reageren op zowel polyklonale als ontvangerspecifieke immuunstimulatie.

Deze secundaire doelstellingen zullen ons in staat stellen om de impact van abatacept-bevattende GvHD-preventie op zowel T-cel-alloreactiviteit als op T-cel-gemedieerde beschermende immuniteit te bepalen.

Deze studie is voor patiënten ouder dan 12 jaar bij wie de diagnose hoog-risico leukemie is gesteld en voor wie een niet-gerelateerde beenmergtransplantatie is gepland. We zijn van plan om 10 patiënten in te schrijven voor de studie, over een periode van 1 jaar vanaf de opening van de studie. Van deze tien patiënten zullen er ten minste vijf pediatrische patiënten zijn; de andere vijf kunnen afkomstig zijn van volwassen patiënten die worden verzorgd door artsen van het Winship Cancer Center. Alle klinische studiecoördinatie en biologische studies zullen worden uitgevoerd door CHOA-personeel.

Deelnemers krijgen een van de twee standaard myeloablatieve conditioneringsregimes voor hun stamceltransplantatie en krijgen een aGvHD-profylaxeregime met cyclosporine, methotrexaat en abatacept. Ze zullen een immunologische analyse ondergaan gedurende 1 jaar na transplantatie en klinische analyse gedurende 3 jaar na transplantatie.