Comparez l'innocuité et l'efficacité du BIBF 1120 par rapport au sunitinib.

Expérimental: Nintedanib (BIBF 1120)

Substance non commercialisée : Deux doses orales quotidiennes de 200 mg de BIBF 1120 administrées en continu.

Médicament: BIBF 1120

Inhibiteur du VEGF

Comparateur actif: sunitinib

Substance commercialisée : doses orales une fois par jour de 50 mg de sunitinib administrées en cycles répétés de 6 semaines : 4 semaines actives, 2 semaines de repos.

Médicament: sunitinib

Inhibiteur du VEGF

Taux de probabilité de survie sans progression à 9 mois

Le taux de survie sans progression à 9 mois est la probabilité estimée d'être en vie et de ne pas avoir de maladie évolutive à 9 mois après la randomisation.

La progression a été définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères de tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1), une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres les plus longs des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres les plus longs enregistrés depuis la le traitement a commencé avec une augmentation absolue de la somme des diamètres les plus longs d'au moins 5 mm, ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.

L'imagerie tumorale a été réalisée par des investigateurs à l'aide d'une tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) toutes les 12 semaines après la première administration du médicament à l'essai.

Variation temporelle de la ligne de base au jour 15 en QTcF (intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia) à 0 heure (h), à 1 h, à 2 h, à 3 h, à 4 h, à 5 h, à 6 h , à 7 h, à 10 h et à 12 h après dosage du nintedanib (BIBF 1120)

L'intervalle QTcF est l'intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) corrigé des effets de la fréquence cardiaque par la formule de Fridericia. La mesure initiale du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre le départ et le jour 15 du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF après l'administration de nintédanib au jour 15 obtenue au temps t moins la mesure du QTcF au départ au temps t. 0 h correspond à 5 min avant l'administration du jour 15.

La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 15 du QTcF a été modélisée à l'aide d'un modèle linéaire à effets mixtes pour des mesures répétées qui incluait le « temps » comme mesures répétées et la valeur de base appariée dans le temps comme covariable. Les moyennes ajustées avec les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % à 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h et 12 h après l'administration du nintédanib au jour 15 sont signalé.

Survie sans progression (PFS)

Survie sans progression (SSP) depuis la randomisation jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie (selon RECIST version 1.1) ou du décès, selon la première éventualité.

La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.1), une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres les plus longs des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres les plus longs enregistrés depuis le début du traitement. accompagnée d'une augmentation absolue de la somme des diamètres les plus longs d'au moins 5 mm, ou de l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.

L'imagerie tumorale a été réalisée par des investigateurs à l'aide d'une tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) toutes les 12 semaines après la première administration du médicament à l'essai.

La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour calculer les estimations.

Réponse objective selon les critères RECIST

La réponse objective a été définie comme une réponse complète (RC, la disparition de toutes les lésions cibles et non cibles et pas de nouvelles lésions) ou partielle (RP, une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs des lésions cibles, en prenant comme faire référence à la somme de référence des diamètres les plus longs et aucune nouvelle lésion) tel que déterminé par RECIST Version 1.1. Le nombre de participants avec une réponse objective est rapporté.

L'imagerie tumorale a été réalisée par des investigateurs à l'aide d'une tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) toutes les 12 semaines après la première administration du médicament à l'essai.

Durée de la réponse objective

La durée (mois) de la réponse objective a été mesurée à partir du moment de la première réponse objective jusqu'au moment de la progression de la maladie (selon RECIST version 1.1) ou du décès, selon la première éventualité.

La réponse objective a été définie comme une réponse complète (RC, la disparition de toutes les lésions cibles et non cibles et pas de nouvelles lésions) ou partielle (RP, une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs des lésions cibles, en prenant comme faire référence à la somme de référence des diamètres les plus longs et aucune nouvelle lésion) tel que déterminé par RECIST Version 1.1.

L'imagerie tumorale a été réalisée par des investigateurs à l'aide d'une tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) toutes les 12 semaines après la première administration du médicament à l'essai. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour calculer les estimations.

La survie globale

La survie globale a été calculée comme le temps (mois) entre la randomisation et le décès. Les patients pour lesquels il n'y avait aucune preuve de décès au moment de l'analyse ont été censurés à la date à laquelle on savait qu'ils étaient en vie pour la dernière fois.

La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour calculer les estimations.

Temps de progression

Le temps jusqu'à progression est défini comme la période de temps entre la randomisation et la progression objective de la tumeur. Les patients sans progression (par RECIST version 1.1) ont été censurés à la date de la dernière imagerie évaluable.

La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.1), une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres les plus longs des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres les plus longs enregistrés depuis le début du traitement. accompagnée d'une augmentation absolue de la somme des diamètres les plus longs d'au moins 5 mm, ou de l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.

L'imagerie tumorale a été réalisée par des investigateurs à l'aide d'une tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) toutes les 12 semaines après la première administration du médicament à l'essai. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour calculer les estimations.

Délai avant l'échec du traitement

Le délai jusqu'à l'échec du traitement a été défini comme le délai entre la randomisation et la progression tumorale objective (par RECIST version 1.1), le décès, la détérioration globale de l'état de santé nécessitant l'arrêt du traitement ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux, selon la première éventualité. L'imagerie tumorale a été réalisée par des investigateurs à l'aide d'une tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) toutes les 12 semaines après la première administration du médicament à l'essai. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour calculer les estimations.

Variation temporelle de la ligne de base au jour 1 en QTcF (intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia) à 1 heure (h), à 2 h, à 3 h, à 4 h, à 5 h, à 6 h, à 7 h , à 10 h et à 12 h après administration de nintedanib (BIBF 1120)

L'intervalle QTcF est l'intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) corrigé des effets de la fréquence cardiaque par la formule de Fridericia. La mesure initiale du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre le départ et le jour 1 du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF après l'administration de nintédanib le jour 1 obtenue au temps t moins la mesure du QTcF au départ au temps t.

La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 1 du QTcF a été modélisée à l'aide d'un modèle linéaire à effets mixtes pour des mesures répétées qui incluait le « temps » comme mesures répétées et la valeur de base appariée dans le temps comme covariable. Les moyennes ajustées avec les intervalles de confiance bilatéraux à 90 % correspondants à 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h et 12 h après l'administration du nintédanib le jour 1 sont rapportées.

Variation temporelle par rapport à la ligne de base de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia) au moment de la concentration plasmatique maximale de nintedanib (BIBF 1120) de chaque participant, calculée séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

L'intervalle QTcF est l'intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T) corrigé des effets de la fréquence cardiaque (FC) par la formule de Fridericia. La mesure initiale du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 1 (jour 15) du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF après l'administration de nintédanib le jour 1 (jour 15) obtenue au temps t moins la mesure de base du QTcF au temps t.

Pour chaque participant, la « variation temporelle entre le départ et le jour 1 (jour 15) du QTcF » au moment de la concentration plasmatique maximale de nintédanib du participant a été obtenue et la moyenne de tous les participants a été calculée. Les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % basés sur la distribution t sont rapportés.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Variation temporelle par rapport à la ligne de base de l'intervalle QTcF au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202 (un métabolite du nintedanib (BIBF 1120)) de chaque patient, calculée séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

La mesure initiale du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 1 (jour 15) du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF après l'administration de nintédanib le jour 1 (jour 15) obtenue au temps t moins la mesure de base du QTcF au temps t.

Pour chaque participant, la « variation temporelle entre le départ et le jour 1 (jour 15) du QTcF » au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202 (un métabolite du nintédanib (BIBF 1120)) a été obtenue et la moyenne de tous les participants a été calculée. Les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % basés sur la distribution t sont rapportés.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Changement apparié dans le temps par rapport à la ligne de base de l'intervalle QTcF au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202-glucuronide (un métabolite du nintedanib (BIBF 1120)) de chaque patient, calculé séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

La mesure initiale du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 1 (jour 15) du QTcF au temps t a été définie comme la mesure du QTcF après l'administration de nintédanib le jour 1 (jour 15) obtenue au temps t moins la mesure de base du QTcF au temps t.

Pour chaque participant, la « variation temporelle entre le départ et le jour 1 (jour 15) du QTcF » au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202-glucuronide (un métabolite du nintédanib (BIBF 1120)) a été obtenue et la moyenne pour tous les participants calculé. Les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % basés sur la distribution t sont rapportés.

Délai : les valeurs de référence ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Changements moyens appariés dans le temps par rapport à la ligne de base dans l'intervalle QTcF sur 1 h à 12 h après l'administration aux jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

Le temps moyen apparié dans l'intervalle QTcF (intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) corrigé des effets de la fréquence cardiaque (FC) par la formule de Fridericia) change de 1 à 12 heures a été évaluée à l'aide d'un test t pour une observation appariée. Les différences moyennes entre les valeurs post-traitement (jours 1 et 15) et la ligne de base (jour -1) ainsi que les limites de confiance bilatérales à 90 % sont rapportées.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 1 et le jour 15.

Changements appariés dans le temps de la ligne de base au jour 15 dans l'intervalle QT à 0 heure (h), à 1 h, à 2 h, à 3 h, à 4 h, à 5 h, à 6 h, à 7 h, à 10 h et à 12 h après l'administration du nintedanib (BIBF 1120)

L'intervalle QT est l'intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T. La mesure QT de base au temps t a été définie comme la mesure QT recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintedanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre le départ et le jour 15 du QT au temps t a été définie comme la mesure du QT après l'administration de nintédanib au jour 15 obtenue au temps t moins la mesure du QT de départ au temps t. 0 h correspond à 5 min avant l'administration du jour 15.

La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 15 de l'intervalle QT a été modélisée à l'aide d'un modèle linéaire à effets mixtes pour des mesures répétées qui incluait le « temps » comme mesures répétées et la valeur de base appariée dans le temps comme covariable. Moyennes ajustées avec intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % à 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h et 12 h après l'administration du nintedanib au jour 15 du cycle 1 sont signalés.

Changements appariés dans le temps de la ligne de base au jour 1 dans l'intervalle QT à 1 heure (h), à 2 h, à 3 h, à 4 h, à 5 h, à 6 h, à 7 h, à 10 h et à 12 h Après dosage du nintedanib (BIBF 1120)

L'intervalle QT est l'intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T. La mesure QT de base au temps t a été définie comme la mesure QT recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintedanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 1 de l'intervalle QT au temps t a été définie comme la mesure de l'intervalle QT après l'administration de nintédanib au jour 1 obtenue à l'heure t moins la mesure de l'intervalle QT de base à l'instant t.

La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 1 de l'intervalle QT a été modélisée à l'aide d'un modèle linéaire à effets mixtes pour des mesures répétées qui incluait le « temps » comme mesures répétées et la valeur de base appariée dans le temps comme covariable. Les moyennes ajustées avec les intervalles de confiance bilatéraux à 90 % correspondants à 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h et 12 h après l'administration du nintédanib le jour 1 sont rapportées.

Changement apparié dans le temps par rapport à la ligne de base de l'intervalle QT au moment de la concentration plasmatique maximale de nintedanib de chaque patient (BIBF 1120), calculé séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

L'intervalle QT est l'intervalle (électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T. La mesure QT de base au temps t a été définie comme la mesure QT recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintedanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre le départ et le jour 1 (jour 15) du QT au temps t a été définie comme la mesure du QT après l'administration de nintédanib le jour 1 (jour 15) obtenue au temps t moins la mesure du QT de départ au temps t.

Pour chaque participant, la « variation temporelle entre le départ et le jour 1 (jour 15) de l'intervalle QT » au moment de la concentration plasmatique maximale de nintédanib du participant a été obtenue et la moyenne de tous les participants a été calculée. Les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % basés sur la distribution t sont rapportés.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 1 et le jour 15.

Changement apparié dans le temps par rapport à la ligne de base de l'intervalle QT au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202 (un métabolite du nintedanib (BIBF 1120)) de chaque patient, calculé séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

L'intervalle QT est l'intervalle (électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T. La mesure QT de base au temps t a été définie comme la mesure QT recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintedanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre le départ et le jour 1 (jour 15) du QT au temps t a été définie comme la mesure du QT après l'administration de nintédanib le jour 1 (jour 15) obtenue au temps t moins la mesure du QT de départ au temps t.

Pour chaque participant, la « variation temporelle entre le départ et le jour 1 (jour 15) de l'intervalle QT » au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202 (un métabolite du nintédanib (BIBF 1120)) a été obtenue et la moyenne de tous les participants a été calculée. Les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % basés sur la distribution t sont rapportés.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Changement apparié dans le temps par rapport à la ligne de base de l'intervalle QT au moment de la concentration plasmatique maximale de chaque patient

L'intervalle QT est l'intervalle (électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T. La mesure QT de base au temps t a été définie comme la mesure QT recueillie 1 jour avant le jour de la première administration de nintedanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre le départ et le jour 1 (jour 15) du QT au temps t a été définie comme la mesure du QT après l'administration de nintédanib le jour 1 (jour 15) obtenue au temps t moins la mesure du QT de départ au temps t.

Pour chaque participant, le « changement apparié dans le temps entre le départ et le jour 1 (jour 15) de l'intervalle QT » au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202-glucuronide (un métabolite du nintedanib (BIBF 1120)) a été obtenu et la moyenne pour tous les participants calculé. Les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % basés sur la distribution t sont indiqués Période : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments qu'au jour 15.

Changements moyens appariés dans le temps par rapport à la ligne de base dans l'intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) sur 1 h à 12 h après l'administration aux jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

L'intervalle QT moyen apparié dans le temps (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T) varie entre la ligne de base (jour -1 avant la première dose de nintédanib (BIBF 1120) et le jour 1 (première dose de médicament nintédanib (BIBF 1120)) et jusqu'au jour 15 (état d'équilibre) sur 1 à 12 heures a été évaluée à l'aide d'un test t pour une observation appariée. Les différences moyennes entre les valeurs post-traitement (jours 1 et 15) et la ligne de base (jour -1) ainsi que les limites de confiance bilatérales à 90 % sont rapportées.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 1 et le jour 15.

Modifications de la fréquence cardiaque (FC) synchronisées entre la ligne de base et le jour 15 à 0 heure (h), à 1 h, à 2 h, à 3 h, à 4 h, à 5 h, à 6 h, à 7 h, à 10 h et à 12 h après dosage du nintedanib (BIBF 1120)

La mesure de la fréquence cardiaque (FC) de base au temps t a été définie comme la mesure de FC collectée 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib (BIBF 1120) au temps t. La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 15 de la FC au temps t a été définie comme la mesure de la FC après l'administration de nintédanib (BIBF 1120) au jour 15 obtenue au temps t moins la mesure de la FC de base au temps t. 0 h correspond à 5 min avant l'administration du jour 15.

Le changement apparié dans le temps entre la ligne de base et le jour 15 de la fréquence cardiaque a été modélisé à l'aide d'un modèle linéaire à effets mixtes pour des mesures répétées qui incluait le « temps » comme mesures répétées et la valeur de base appariée dans le temps comme covariable. Moyennes ajustées avec intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % à 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h et 12 h après l'administration de nintedanib (BIBF 1120) le Le jour 15 du cycle 1 est signalé.

Modifications de la fréquence cardiaque (FC) synchronisées entre la ligne de base et le jour 1 à 1 heure (h), à 2 h, à 3 h, à 4 h, à 5 h, à 6 h, à 7 h, à 10 h et à 12 h après l'administration du nintedanib (BIBF 1120)

La mesure de la fréquence cardiaque (FC) de base au temps t a été définie comme la mesure de FC collectée 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib (BIBF 1120) au temps t. La variation appariée dans le temps entre la ligne de base et le jour 1 de la FC au temps t a été définie comme la mesure de la FC après l'administration de nintédanib (BIBF 1120) au jour 1 obtenue au temps t moins la mesure de la FC de base au temps t.

Le changement apparié dans le temps entre la ligne de base et le jour 1 de la fréquence cardiaque a été modélisé à l'aide d'un modèle linéaire à effets mixtes pour des mesures répétées qui incluait le « temps » comme mesures répétées et la valeur de base appariée dans le temps comme covariable. Moyennes ajustées avec intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % à 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h et 12 h après l'administration de nintedanib (BIBF 1120) le Jour 1 sont signalés.

Variation temporelle de la fréquence cardiaque (FC) par rapport à la ligne de base au moment de la concentration plasmatique maximale de nintédanib (BIBF 1120) de chaque patient, calculée séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

La mesure de la fréquence cardiaque (FC) de base au temps t a été définie comme la mesure de FC collectée 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre le départ et le jour 1 (jour 15) de la FC au temps t a été définie comme la mesure de la FC après l'administration de nintédanib le jour 1 (jour 15) obtenue au temps t moins la mesure de la FC de départ au temps t.

Pour chaque participant, la « variation temporelle entre le départ et le jour 1 (jour 15) de la fréquence cardiaque » au moment de la concentration plasmatique maximale de nintédanib du participant a été obtenue et la moyenne de tous les participants a été calculée. Les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % basés sur la distribution t sont rapportés.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Variation temporelle de la fréquence cardiaque (FC) par rapport au départ au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202 (un métabolite du nintedanib (BIBF 1120)) de chaque patient, calculée séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

La mesure de la fréquence cardiaque (FC) de base au temps t a été définie comme la mesure de FC collectée 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre le départ et le jour 1 (jour 15) de la FC au temps t a été définie comme la mesure de la FC après l'administration de nintédanib le jour 1 (jour 15) obtenue au temps t moins la mesure de la FC de départ au temps t.

Pour chaque participant, la « variation temporelle entre le départ et le jour 1 (jour 15) de la FC » au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202 (un métabolite du nintédanib (BIBF 1120)) a été obtenue et la moyenne de tous les participants a été calculée. Les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % basés sur la distribution t sont rapportés.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Variation temporelle de la fréquence cardiaque (FC) par rapport au départ au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202-glucuronide (un métabolite du nintedanib (BIBF 1120)) de chaque patient, calculée séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

La mesure de la fréquence cardiaque (FC) de base au temps t a été définie comme la mesure de FC collectée 1 jour avant le jour de la première administration de nintédanib au temps t. La variation appariée dans le temps entre le départ et le jour 1 (jour 15) de la FC au temps t a été définie comme la mesure de la FC après l'administration de nintédanib le jour 1 (jour 15) obtenue au temps t moins la mesure de la FC de départ au temps t.

Pour chaque participant, la « variation temporelle entre le départ et le jour 1 (jour 15) de la FC » au moment de la concentration plasmatique maximale de BIBF 1202-glucuronide (un métabolite du nintédanib (BIBF 1120)) a été obtenue et la moyenne pour tous les participants calculé. Les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 90 % basés sur la distribution t sont rapportés.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 1 et le jour 15.

Variation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) en fonction du temps par rapport à la ligne de base sur 1 à 12 heures, calculée séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

Modifications moyennes de la fréquence cardiaque appariées dans le temps entre le départ (Jour -1 avant la première dose de nintédanib (BIBF 1120)) et le Jour 1 (première dose de médicament nintédanib (BIBF 1120)) et le Jour 15 (état d'équilibre) sur une période de 1 à 12 heures a été évaluée à l'aide d'un test t pour une observation appariée. Les différences moyennes entre les valeurs post-traitement (jours 1 et 15) et la ligne de base (jour -1) ainsi que les limites de confiance bilatérales à 90 % sont rapportées.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 1 et le jour 15.

Fréquence des patients avec un changement d'intervalle QTcF maximum apparié dans le temps par rapport au départ classé par ampleur du changement, calculé séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

L'intervalle QTcF est l'intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T) corrigé des effets de la fréquence cardiaque (FC) par la formule de Fridericia.

Le nombre de patients présentant une variation maximale appariée dans le temps par rapport à la ligne de base dans l'intervalle QTcF observé à chaque moment, c'est-à-dire 9 points dans le temps le jour 1 et 10 points dans le temps le jour 15, est rapporté. 3 catégories d'augmentations individuelles du QTcF de la valeur initiale à la valeur maximale ont été définies :

<= 30 millisecondes (ms)

> 30 à 60 millisecondes (ms)

> 60 millisecondes (ms) Les changements de plus de 60 ms dans l'intervalle QTcF représentent des changements notables. Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Fréquence des patients avec un intervalle QT maximum apparié dans le temps (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) changement par rapport à la ligne de base classé par ampleur du changement, jours 1 et 15

Le nombre de patients présentant une variation maximale appariée dans le temps par rapport au départ dans l'intervalle QT observé à chaque instant, c'est-à-dire 9 instants le jour 1 et 10 instants le jour 15 est rapporté. 3 catégories d'augmentations individuelles du QTcF de la valeur initiale à la valeur maximale ont été définies :

<= 30 millisecondes (ms)

> 30 à 60 millisecondes (ms)

> 60 millisecondes (ms) Les changements de plus de 60 ms dans l'intervalle QT représentent des changements notables. Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Nombre de participants avec un nouveau début (absent à tout moment avant la dose) de QTcF ≤ 450 millisecondes (ms), calculé séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

L'intervalle QTcF est l'intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T) corrigé des effets de la fréquence cardiaque (FC) par la formule de Fridericia.

Nombre de participants avec un nouveau début (absent à tout moment avant la dose) de QTcF ≤ 450 millisecondes (ms) le jour 1 (première dose de nintedanib (BIBF 1120)) et le jour 15 (état d'équilibre) par rapport à la valeur initiale (jour -1 avant la première dose de nintédanib (BIBF 1120)) est rapporté.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Nombre de participants avec un nouveau début (absent à tout moment avant la dose) de QTcF> 450 à 470 millisecondes (ms), calculé séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

L'intervalle QTcF est l'intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T) corrigé des effets de la fréquence cardiaque (FC) par la formule de Fridericia.

Nombre de participants avec une nouvelle apparition de QTcF> 450 à 470 millisecondes (ms) le jour 1 (première dose de nintedanib (BIBF 1120)) et le jour 15 (état d'équilibre) par rapport à la ligne de base (jour -1 avant la première dose de nintédanib (BIBF 1120)) est rapporté.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Nombre de participants avec une nouvelle apparition de QTcF> 470 à 500 millisecondes (ms), calculé séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

L'intervalle QTcF est l'intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T) corrigé des effets de la fréquence cardiaque (FC) par la formule de Fridericia.

Nombre de participants avec une nouvelle apparition de QTcF> 470 à 500 millisecondes (ms) au jour 1 (première dose de nintédanib (BIBF 1120)) et au jour 15 (état d'équilibre) par rapport à la ligne de base (jour -1 avant la première dose de nintédanib (BIBF 1120)) est rapporté.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Nombre de participants avec un nouveau début (absent à tout moment avant la dose) de QTcF> 500 millisecondes (ms) (prolongation notable), calculé séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

L'intervalle QTcF est l'intervalle QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T) corrigé des effets de la fréquence cardiaque (FC) par la formule de Fridericia.

Nombre de participants avec une nouvelle apparition de QTcF> 500 millisecondes (ms) (allongement notable) au jour 1 (première dose de médicament nintédanib (BIBF 1120)) et au jour 15 (état d'équilibre) par rapport à la ligne de base (jour -1 avant la première dosage du nintédanib (BIBF 1120)) est rapporté.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Nombre de participants avec un nouveau début d'intervalle QT (absent à tout moment avant l'administration de la dose) (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) > 500 ms (prolongation notable), jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

Nombre de participants avec une nouvelle apparition de QT (intervalle d'électrocardiogramme (ECG) entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T)> 500 millisecondes (ms) (allongement notable) le jour 1 (première dose de médicament nintedanib (BIBF 1120 )) et le jour 15 (état d'équilibre) par rapport à la ligne de base (jour -1 avant la première dose de nintédanib (BIBF 1120)) est rapporté.

Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Valeurs absolues à la ligne de base (jour -1) et au jour 1 et modifications de la ligne de base au jour 1 à chaque instant dans l'intervalle PR

L'intervalle PR est un intervalle d'électrocardiogramme (ECG) et correspond au temps écoulé entre le début de l'onde P et le début du complexe QRS (combinaison de l'onde Q, de l'onde R et de l'onde S). Il reflète la conduction à travers le nœud auriculo-ventriculaire (AV). L'intervalle PR normal dure entre 120 et 200 millisecondes (ms) (0,12-0,20 s). Valeurs absolues au départ (Jour 1 avant la première dose de nintédanib) et au Jour 1 (première dose de nintédanib (BIBF 1120)) et changements entre le départ et le Jour 1 à chaque instant, c'est-à-dire 10 points dans le temps à partir de 0 à 12 dans l'intervalle PR sont rapportés.

Valeurs absolues à la ligne de base (jour -1) et au jour 15 et changements de la ligne de base au jour 15 à chaque instant dans l'intervalle PR

L'intervalle PR est un intervalle d'électrocardiogramme (ECG) et correspond au temps écoulé entre le début de l'onde P et le début du complexe QRS (combinaison de l'onde Q, de l'onde R et de l'onde S). Il reflète la conduction à travers le nœud auriculo-ventriculaire (AV). L'intervalle PR normal dure entre 120 et 200 millisecondes (ms) (0,12-0,20 s). Valeurs absolues au départ (Jour 1 avant la première dose de nintédanib (BIBF 1120) et au Jour 15 (état d'équilibre) et changements entre le départ et le Jour 15 à chaque instant, c'est-à-dire 10 points dans le temps de 0 à 12 dans le Les intervalles PR sont rapportés.

Valeurs absolues à la ligne de base (jour -1) et au jour 1 et changements de la ligne de base au jour 1 à chaque instant dans l'intervalle QRS

L'intervalle QRS est un intervalle d'électrocardiogramme (ECG) et est l'intervalle de temps entre le début et la fin du complexe QRS (combinaison de l'onde Q, de l'onde R et de l'onde S). La durée normale du QRS est inférieure à 120 millisecondes (ms). Valeurs absolues et changements entre la ligne de base (Jour 1 avant la première dose de nintédanib) et le Jour 1 (première dose de médicament de nintédanib (BIBF 1120)) à chaque instant, c'est-à-dire 10 instants de 0 à 12 dans l'intervalle QRS sont rapportés.

Valeurs absolues à la ligne de base (jour -1) et au jour 15 et changements de la ligne de base au jour 15 à chaque instant dans l'intervalle QRS

L'intervalle QRS est un intervalle d'électrocardiogramme (ECG) et est l'intervalle de temps entre le début et la fin du complexe QRS (combinaison de l'onde Q, de l'onde R et de l'onde S). La durée normale du QRS est inférieure à 120 millisecondes (ms). Les valeurs absolues et les changements entre la ligne de base (jour 1 avant la première dose de nintédanib) et le jour 15 (état d'équilibre) à chaque instant, c'est-à-dire 10 points dans le temps de 0 à 12 dans l'intervalle QRS, sont rapportés.

Fréquence des patients par interprétation des mesures d'électrocardiogramme (ECG) clinique, calculée séparément pour les jours 1 et 15 du cycle de traitement 1

Sur la base de l'interprétation de l'électrocardiogramme (ECG), les patients ont été classés en 3 catégories :

• Normal (une lecture ECG normale serait une lecture qui comprend les résultats normaux suivants : 1) caractéristiques générales normales ; 2) pas d'arythmie ; 3) aucun retard de conduction ; 4) morphologie de l'onde T normale ; et 5) morphologie normale de l'onde U) le jour 1 ou le jour 15)
• Non normal et non normal au départ (une lecture ECG anormale serait une lecture qui comprend un ou plusieurs des résultats anormaux suivants : 1) caractéristiques générales anormales ; 2) arythmie ; 3) retards de conduction ; 4) morphologie de l'onde T plate, inversée ou biphasique ; et 5) morphologie anormale de l'onde U) le jour 1 ou le jour 15)
• Apparition anormale et nouvelle de la découverte ; Délai : les valeurs de référence (jour -1) ont été prises exactement aux mêmes moments que le jour 15.

Fréquence des événements indésirables classée selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE), version 3.0

Le nombre de participants ayant subi des événements indésirables classés selon la version 3.0 du NCI CTCAE est indiqué ci-dessous. Le degré maximal d'intensité des événements indésirables pour chaque type d'événement indésirable lié au traitement a été enregistré pour chaque patient.

Grade 1 - EI léger Grade 2 - EI modéré Grade 3 - EI grave Grade 4 - EI menaçant le pronostic vital ou invalidant Grade 5 - Décès lié à l'EI

Nombre de participants présentant des événements indésirables entraînant une réduction de dose

Le nombre de participants qui ont subi des événements indésirables ayant entraîné une réduction de la dose du médicament à l'essai est signalé pour chaque groupe de traitement.

Nombre de participants présentant des événements indésirables entraînant l'arrêt du médicament à l'essai

Le nombre de participants présentant des événements indésirables ayant entraîné l'arrêt du médicament à l'essai est signalé pour chaque groupe de traitement.

Nombre de participants présentant des événements indésirables nécessitant ou prolongeant une hospitalisation

Le nombre de participants ayant subi des événements indésirables ayant nécessité ou prolongé l'hospitalisation des patients est signalé pour chaque groupe de traitement.

Durée des séjours hospitaliers dus à des événements indésirables nécessitant ou prolongeant une hospitalisation

La durée d'hospitalisation en jours pour chaque bras de traitement est rapportée pour les patients qui ont subi des événements indésirables qui ont nécessité ou prolongé l'hospitalisation (des patients).

Fréquence des patients avec des valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives possibles

Nombre de patients présentant des valeurs de laboratoire anormales possibles et cliniquement significatives pour les paramètres de laboratoire phosphatase alcaline, temps de thromboplastine partielle activée (APTT), créatinine, hémoglobine, temps de prothrombine (TP) - rapport international normalisé (INR), potassium, lymphocytes, sodium, neutrophiles, les plaquettes, l'aspartate amino transférase (AST), l'alanine aminotransférase (ALT), la bilirubine et le nombre de globules blancs sont signalés. Seules les valeurs de laboratoire avec la règle CTCAE pour une éventuelle signification clinique sont affichées.