Jämför säkerhet och effekt av BIBF 1120 kontra Sunitinib.

Experimentell: Nintedanib (BIBF 1120)

Ej marknadsförd substans: orala doser på 200 mg BIBF 1120 två gånger dagligen ges kontinuerligt.

Läkemedel: BIBF 1120

VEGF-hämmare

Aktiv komparator: sunitinib

Marknadsförd substans: En gång om dagen orala doser av 50 mg sunitinib ges i upprepade 6 veckors cykler: 4 veckor aktiv, 2 veckor vila.

Läkemedel: sunitinib

VEGF-hämmare

Sannolikhetsgrader för progressionsfri överlevnad vid 9 månader

Progressionsfri överlevnad vid 9 månader är den uppskattade sannolikheten att vara vid liv och inte ha progressiv sjukdom 9 månader efter randomisering.

Progression definierades med hjälp av Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria version 1.1 (RECIST v1.1), minst en 20 % ökning av summan av de längsta diametrarna för målskador, med den minsta summan av de längsta diametrarna som registrerats som referens sedan behandling startade tillsammans med en absolut ökning av summan av de längsta diametrarna på minst 5 mm, eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner.

Tumöravbildning gjordes av utredare med hjälp av datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) var 12:e vecka efter den första administreringen av prövningsläkemedlet.

Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 15 i QTcF (QT-intervall korrigerat av Fridericia-formeln) vid 0 timme (h), vid 1 timme, vid 2 timmar, vid 3 timmar, vid 4 timmar, vid 5 timmar, vid 6 timmar , vid 7 timmar, vid 10 timmar och vid 12 timmar efter dosering av Nintedanib (BIBF 1120)

QTcF-intervall är QT-intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) korrigerat för effekterna av hjärtfrekvensen med Fridericia-formeln. Baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 15 i QTcF vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 15 erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t. 0 h är 5 minuter före dosering på dag 15.

Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 15 i QTcF modellerades med en linjär modell med blandade effekter för upprepade mätningar som inkluderade "tid" som upprepade mätningar och det tidsmatchade baslinjevärdet som en kovariat. Justerade medelvärden med motsvarande 2-sidiga 90 % konfidensintervall vid 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h och 12 h efter dosering av nintedanib på dag 15 av är rapporterad.

Progressionsfri överlevnad (PFS)

Progressionsfri överlevnad (PFS) från randomisering till förekomsten av sjukdomsprogression (enligt RECIST version 1.1) eller död, beroende på vilket som inträffade först.

Progression definieras med Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1), minst en 20 % ökning av summan av de längsta diametrarna av mållesioner, med den minsta summan av de längsta diametrarna som registrerats sedan behandlingen startade som referens. tillsammans med en absolut ökning av summan av de längsta diametrarna på minst 5 mm, eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner.

Tumöravbildning gjordes av utredare med hjälp av datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) var 12:e vecka efter den första administreringen av prövningsläkemedlet.

Kaplan-Meier-metoden användes för att beräkna skattningarna.

Objektiv respons enligt RECIST-kriterier

Objektiv respons definierades som fullständig respons (CR, försvinnandet av alla mål- och icke-målskador och inga nya lesioner) eller partiell respons (PR, minst 30 % minskning av summan av de längsta diametrarna av mållesioner, med referera till baslinjesumman för de längsta diametrarna och inga nya lesioner) som fastställts av RECIST version 1.1. Antal deltagare med objektiv respons redovisas.

Tumöravbildning gjordes av utredare med hjälp av datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) var 12:e vecka efter den första administreringen av prövningsläkemedlet.

Varaktighet för objektiv respons

Varaktigheten (månader) av objektivt svar mättes från tidpunkten för första objektiva svar till tidpunkten för sjukdomsprogression (genom RECIST version 1.1) eller dödsfall, beroende på vilket som inträffade först.

Objektiv respons definierades som fullständig respons (CR, försvinnandet av alla mål- och icke-målskador och inga nya lesioner) eller partiell respons (PR, minst 30 % minskning av summan av de längsta diametrarna av mållesioner, med referera till baslinjesumman för de längsta diametrarna och inga nya lesioner) som fastställts av RECIST version 1.1.

Tumöravbildning gjordes av utredare med hjälp av datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) var 12:e vecka efter den första administreringen av prövningsläkemedlet. Kaplan-Meier-metoden användes för att beräkna skattningarna.

Total överlevnad

Total överlevnad beräknades som tiden (månader) från randomisering till död. Patienter för vilka det inte fanns några tecken på död vid analystillfället censurerades det datum då man senast visste att de hade levt.

Kaplan-Meier-metoden användes för att beräkna skattningarna.

Dags för progression

Tid till progression definieras som tidsperioden från randomisering till objektiv tumörprogression. Patienter utan progression (genom RECIST version 1.1) censurerades vid datumet för den senaste evaluerbara avbildningen.

Progression definieras med Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1), minst en 20 % ökning av summan av de längsta diametrarna av mållesioner, med den minsta summan av de längsta diametrarna som registrerats sedan behandlingen startade som referens. tillsammans med en absolut ökning av summan av de längsta diametrarna på minst 5 mm, eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner.

Tumöravbildning gjordes av utredare med hjälp av datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) var 12:e vecka efter den första administreringen av prövningsläkemedlet. Kaplan-Meier-metoden användes för att beräkna skattningarna.

Dags till behandlingsmisslyckande

Tid till behandlingsmisslyckande definierades som tiden från randomisering till objektiv tumörprogression (enligt RECIST version 1.1), död, global försämring av hälsotillstånd som kräver avbrytande av behandlingen eller start av ny cancerbehandling, beroende på vilket som inträffade först. Tumöravbildning gjordes av utredare med datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) var 12:e vecka efter den första administreringen av prövningsläkemedlet. Kaplan-Meier-metoden användes för att beräkna uppskattningarna.

Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 i QTcF (QT-intervall korrigerat av Fridericia-formeln) vid 1 timme (h), vid 2 timmar, vid 3 timmar, vid 4 timmar, vid 5 timmar, vid 6 timmar, vid 7 timmar , vid 10 timmar och vid 12 timmar efter dosering av Nintedanib (BIBF 1120)

QTcF-intervall är QT-intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) korrigerat för effekterna av hjärtfrekvensen med Fridericia-formeln. Baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 i QTcF vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t.

Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 i QTcF modellerades med en linjär modell med blandade effekter för upprepade mätningar som inkluderade "tid" som upprepade mätningar och det tidsmatchade baslinjevärdet som en kovariat. Justerade medelvärden med motsvarande 2-sidiga 90 % konfidensintervall vid 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h och 12 h efter dosering av nintedanib på dag 1 rapporteras.

Tidsmatchad förändring från baslinjen i QTcF-intervall (QT-intervall korrigerat av Fridericia-formeln) vid tidpunkten för varje deltagares maximala plasmakoncentration av Nintedanib (BIBF 1120), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

QTcF-intervall är QT-intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) korrigerat för effekterna av hjärtfrekvens (HR) med Fridericia-formeln. Baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QTcF vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 (dag 15) erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t.

För varje deltagare erhölls 'Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QTcF' vid tidpunkten för deltagarens maximala plasmakoncentration av nintedanib och medelvärdet för alla deltagare beräknades. Motsvarande tvåsidiga 90 % konfidensintervall baserat på t-fördelningen rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Tidsmatchad förändring från baslinjen i QTcF-intervall vid tidpunkten för varje patients maximala plasmakoncentration av BIBF 1202 (en Nintedanib (BIBF 1120) metabolit), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

Baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QTcF vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 (dag 15) erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t.

För varje deltagare erhölls 'Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QTcF' vid tidpunkten för deltagarens maximala BIBF 1202 (en nintedanib (BIBF 1120) metabolit) plasmakoncentration och medelvärdet för alla deltagare beräknades. Motsvarande tvåsidiga 90 % konfidensintervall baserat på t-fördelningen rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Tidsmatchad förändring från baslinjen i QTcF-intervall vid tidpunkten för varje patients maximala plasmakoncentration av BIBF 1202-glukuronid (en Nintedanib (BIBF 1120) metabolit), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

Baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QTcF vid tidpunkten t definierades som QTcF-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 (dag 15) erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QTcF-mätning vid tidpunkten t.

För varje deltagare erhölls plasmakoncentrationen "Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QTcF" vid tidpunkten för deltagarens maximala BIBF 1202-glukuronid (en nintedanib (BIBF 1120) metabolit) och medelvärdet för alla deltagare beräknad. Motsvarande tvåsidiga 90 % konfidensintervall baserat på t-fördelningen rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärdena togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Genomsnittliga tidsmatchade förändringar från baslinjen i QTcF-intervall över 1 timme till 12 timmar efter dosering på dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

Genomsnittlig tidsmatchning i QTcF-intervall (QT-intervall (elektrokardiogram (EKG) intervall från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) korrigerat för effekterna av hjärtfrekvens (HR) med Fridericia-formeln) ändras över 1 till 12 timmar utvärderades med användning av ett t-test för parad observation. Medelskillnaderna mellan värden efter behandling (dag 1 och 15) och baslinje (dag -1) tillsammans med tvåsidiga 90 % konfidensgränser rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som dag 1 och dag 15.

Tidsmatchade förändringar från baslinje till dag 15 i QT-intervall vid 0 timmar (h), vid 1 timme, vid 2 timmar, vid 3 timmar, vid 4 timmar, vid 5 timmar, vid 6 timmar, vid 7 timmar, vid 10 timmar och 12 timmar efter dosering av Nintedanib (BIBF 1120)

QT-intervall är elektrokardiogramintervallet (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen. Baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 15 i QT vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 15 erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t. 0 h är 5 minuter före dosering på dag 15.

Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 15 i QT modellerades med hjälp av en linjär modell med blandade effekter för upprepade mätningar som inkluderade "tid" som upprepade mätningar och det tidsmatchade baslinjevärdet som en kovariat. Justerade medelvärden med motsvarande 2-sidiga 90 % konfidensintervall vid 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h och 12 h efter dosering av nintedanib på dag 15 av cykeln 1 rapporteras.

Tidsmatchade förändringar från baslinje till dag 1 i QT-intervall vid 1 timme (h), vid 2 timmar, vid 3 timmar, vid 4 timmar, vid 5 timmar, vid 6 timmar, vid 7 timmar, vid 10 timmar och vid 12 timmar Efter dosering av Nintedanib (BIBF 1120)

QT-intervall är elektrokardiogramintervallet (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen. Baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 i QT vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t.

Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 i QT modellerades med hjälp av en linjär modell med blandade effekter för upprepade mätningar som inkluderade "tid" som upprepade mätningar och det tidsmatchade baslinjevärdet som en kovariat. Justerade medelvärden med motsvarande 2-sidiga 90 % konfidensintervall vid 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h och 12 h efter dosering av nintedanib på dag 1 rapporteras.

Tidsmatchad förändring från baslinjen i QT-intervall vid tidpunkten för varje patients maximala plasmakoncentration av Nintedanib (BIBF 1120), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

QT-intervall är intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen. Baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QT vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 (dag 15) erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t.

För varje deltagare erhölls 'Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QT' vid tidpunkten för deltagarens maximala plasmakoncentration av nintedanib och medelvärdet för alla deltagare beräknades. Motsvarande tvåsidiga 90 % konfidensintervall baserat på t-fördelningen rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som dag 1 och dag 15.

Tidsmatchad förändring från baslinjen i QT-intervall vid tidpunkten för varje patients maximala plasmakoncentration av BIBF 1202 (en Nintedanib (BIBF 1120) metabolit), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

QT-intervall är intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen. Baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QT vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 (dag 15) erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t.

För varje deltagare erhölls 'Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QT' vid tidpunkten för deltagarens maximala BIBF 1202 (en nintedanib (BIBF 1120) metabolit) plasmakoncentration och medelvärdet för alla deltagare beräknades. Motsvarande tvåsidiga 90 % konfidensintervall baserat på t-fördelningen rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Tidsmatchad förändring från baslinjen i QT-intervall vid tidpunkten för varje patients maximala plasmakoncentration BIBF 1202-glukuronid (en Nintedanib (BIBF 1120) metabolit), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

QT-intervall är intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen. Baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QT vid tidpunkten t definierades som QT-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 (dag 15) erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-QT-mätning vid tidpunkten t.

För varje deltagare erhölls 'Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i QT' vid tidpunkten för deltagarens maximala BIBF 1202-glukuronid (en nintedanib (BIBF 1120) metabolit) plasmakoncentration och medelvärdet för alla deltagare beräknad. Motsvarande tvåsidiga 90 % konfidensintervall baserade på t-fördelningen rapporteras. Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som dag 15.

Genomsnittliga tidsmatchade förändringar från baslinje i QT-intervall (elektrokardiogram (EKG) intervall från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) Över 1 timme till 12 timmar efter dosering på dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

Genomsnittligt tidsmatchat QT-intervall (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) ändras från baslinjen (dag -1 före den första dosen av nintedanib (BIBF 1120) till dag 1 (första läkemedelsdos nintedanib (BIBF 1120)) och till dag 15 (steady state) under 1 till 12 timmar utvärderades med användning av ett t-test för parad observation. Medelskillnaderna mellan värden efter behandling (dag 1 och 15) och baslinje (dag -1) tillsammans med tvåsidiga 90 % konfidensgränser rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som dag 1 och dag 15.

Time-Matched Heart Rate (HR) ändras från baslinje till dag 15 vid 0 timmar (h), vid 1 timme, vid 2 timmar, vid 3 timmar, vid 4 timmar, vid 5 timmar, vid 6 timmar, vid 7 timmar, kl. 10 timmar och 12 timmar efter dosering av Nintedanib (BIBF 1120)

Baslinjemätning av hjärtfrekvens (HR) vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib (BIBF 1120) vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 15 i HR vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen efter administrering av nintedanib (BIBF 1120) på dag 15 erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-HR-mätning vid tidpunkten t. 0 h är 5 minuter före dosering på dag 15.

Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 15 i HR modellerades med en linjär modell med blandade effekter för upprepade mätningar som inkluderade "tid" som upprepade mätningar och det tidsmatchade baslinjevärdet som en kovariat. Justerade medelvärden med motsvarande 2-sidiga 90 % konfidensintervall vid 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h och 12 h efter dosering av nintedanib (BIBF 1120) på Dag 15 i cykel 1 rapporteras.

Time-Matched Heart Rate (HR) ändras från baslinje till dag 1 vid 1 timme (h), vid 2 timmar, vid 3 timmar, vid 4 timmar, vid 5 timmar, vid 6 timmar, vid 7 timmar, vid 10 timmar och kl. 12 timmar efter dosering av Nintedanib (BIBF 1120)

Baslinjemätning av hjärtfrekvens (HR) vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib (BIBF 1120) vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 i HR vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen efter administrering av nintedanib (BIBF 1120) på dag 1 erhållen vid tidpunkten t minus baslinjens HR-mätning vid tidpunkten t.

Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 i HR modellerades med en linjär modell med blandade effekter för upprepade mätningar som inkluderade "tid" som upprepade mätningar och det tidsmatchade baslinjevärdet som en kovariat. Justerade medelvärden med motsvarande 2-sidiga 90 % konfidensintervall vid 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h och 12 h efter dosering av nintedanib (BIBF 1120) på Dag 1 redovisas.

Tidsmatchad förändring från baslinjen i hjärtfrekvens (HR) vid tidpunkten för varje patients maximala plasmakoncentration av Nintedanib (BIBF 1120), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

Baslinjemätning av hjärtfrekvens (HR) vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i HR vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 (dag 15) erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-HR-mätning vid tidpunkten t.

För varje deltagare erhölls 'Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i HR' vid tidpunkten för deltagarens maximala plasmakoncentration av nintedanib och medelvärdet för alla deltagare beräknades. Motsvarande tvåsidiga 90 % konfidensintervall baserat på t-fördelningen rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Tidsmatchad förändring från baslinjen i hjärtfrekvens (HR) vid tidpunkten för varje patients maximala plasmakoncentration av BIBF 1202 (en Nintedanib (BIBF 1120) metabolit), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

Baslinjemätning av hjärtfrekvens (HR) vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i HR vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 (dag 15) erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-HR-mätning vid tidpunkten t.

För varje deltagare erhölls 'Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i HR' vid tidpunkten för deltagarens maximala BIBF 1202 (en nintedanib (BIBF 1120) metabolit) plasmakoncentration och medelvärdet för alla deltagare beräknades. Motsvarande tvåsidiga 90 % konfidensintervall baserat på t-fördelningen rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Tidsmatchad förändring från baslinjen i hjärtfrekvens (HR) vid tidpunkten för varje patients maximala plasmakoncentration av BIBF 1202-glukuronid (en Nintedanib (BIBF 1120) metabolit), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

Baslinjemätning av hjärtfrekvens (HR) vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen insamlad 1 dag före dagen för den första administreringen av nintedanib vid tidpunkten t. Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i HR vid tidpunkten t definierades som HR-mätningen efter administrering av nintedanib på dag 1 (dag 15) erhållen vid tidpunkten t minus baslinje-HR-mätning vid tidpunkten t.

För varje deltagare erhölls plasmakoncentrationen "Tidsmatchad förändring från baslinje till dag 1 (dag 15) i HR" vid tidpunkten för deltagarens maximala BIBF 1202-glukuronid (en nintedanib (BIBF 1120) metabolit) och medelvärdet för alla deltagare beräknad. Motsvarande tvåsidiga 90 % konfidensintervall baserat på t-fördelningen rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som dag 1 och dag 15.

Genomsnittlig tidsmatchad hjärtfrekvens (HR) förändring från baslinje under 1 till 12 timmar, beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

Genomsnittliga tidsanpassade hjärtfrekvensförändringar från baslinjen (dag -1 före den första dosen av nintedanib (BIBF 1120)) till dag 1 (första läkemedelsdosen nintedanib (BIBF 1120)) och till dag 15 (steady state) över 1 till 12 timmar utvärderades med användning av ett t-test för parad observation. Medelskillnaderna mellan värden efter behandling (dag 1 och 15) och baslinje (dag -1) tillsammans med tvåsidiga 90 % konfidensgränser rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som dag 1 och dag 15.

Frekvens av patienter med maximal tidsmatchad QTcF-intervallförändring från baslinjen, kategoriserad efter förändringens storlek, beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

QTcF-intervall är QT-intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) korrigerat för effekterna av hjärtfrekvens (HR) med Fridericia-formeln.

Antal patienter med maximal tidsmatchad förändring från baslinjen i QTcF-intervallet som observerats vid varje tidpunkt, dvs. 9 tidpunkter på dag 1 och 10 tidpunkter på dag 15 rapporteras. Tre kategorier av individuella QTcF-ökningar från baslinje till maximalt värde definierades:

<= 30 millisekunder (ms)

> 30 till 60 millisekunder (ms)

> 60 millisekunder (ms) Ändringar på mer än 60 ms i QTcF-intervallet representerar betydande förändringar. Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Frekvens av patienter med maximalt tidsmatchat QT-intervall (elektrokardiogram (EKG) intervall från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) förändring från baslinjen kategoriserad efter förändringens storlek, dag 1 och 15

Antal patienter med maximal tidsmatchad förändring från baslinjen i QT-intervallet som observerats vid varje tidpunkt, dvs. 9 tidpunkter på dag 1 och 10 tidpunkter på dag 15 rapporteras. Tre kategorier av individuella QTcF-ökningar från baslinje till maximalt värde definierades:

<= 30 millisekunder (ms)

> 30 till 60 millisekunder (ms)

> 60 millisekunder (ms) Ändringar på mer än 60 ms i QT-intervallet representerar betydande förändringar. Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Antal deltagare med ny (inte närvarande vid något tillfälle före dos) start av QTcF ≤450 millisekunder (ms), beräknat separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

QTcF-intervall är QT-intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) korrigerat för effekterna av hjärtfrekvens (HR) med Fridericia-formeln.

Antal deltagare med ny debut (inte närvarande vid något tillfälle före dos) av QTcF ≤450 millisekunder (ms) på dag 1 (första läkemedelsdosen nintedanib (BIBF 1120)) och dag 15 (steady state) jämfört med baslinjen (dag -1 före den första dosen av nintedanib (BIBF 1120)) rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Antal deltagare med ny (inte närvarande vid något tillfälle före dos) start av QTcF >450 till 470 millisekunder (ms), beräknat separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

QTcF-intervall är QT-intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) korrigerat för effekterna av hjärtfrekvens (HR) med Fridericia-formeln.

Antal deltagare med nystart av QTcF >450 till 470 millisekunder (ms) på dag 1 (första läkemedelsdosen nintedanib (BIBF 1120)) och dag 15 (steady state) jämfört med baslinjen (dag -1 före den första dosen av nintedanib (BIBF 1120)) rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Antal deltagare med nystart av QTcF > 470 till 500 millisekunder (ms), beräknat separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

QTcF-intervall är QT-intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) korrigerat för effekterna av hjärtfrekvens (HR) med Fridericia-formeln.

Antal deltagare med nystart av QTcF > 470 till 500 millisekunder (ms) på dag 1 (första läkemedelsdosen nintedanib (BIBF 1120)) och dag 15 (steady state) jämfört med baslinjen (dag -1 före den första dosen av nintedanib (BIBF 1120)) rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Antal deltagare med ny (inte närvarande vid något tillfälle före dos) start av QTcF> 500 millisekunder (ms) (anmärkningsvärd förlängning), beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

QTcF-intervall är QT-intervallet (elektrokardiogram (EKG) från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) korrigerat för effekterna av hjärtfrekvens (HR) med Fridericia-formeln.

Antal deltagare med nystart av QTcF > 500 millisekunder (ms) (anmärkningsvärd förlängning) på dag 1 (första läkemedelsdosen nintedanib (BIBF 1120)) och dag 15 (steady state) jämfört med baslinjen (dag -1 före den första dosering av nintedanib (BIBF 1120)) rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Antal deltagare med ny (inte närvarande vid något tillfälle före dos) start av QT (elektrokardiogram (EKG) intervall från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) > 500 ms (anmärkningsvärd förlängning), dag 1 och 15 i behandlingscykel 1

Antal deltagare med nystart av QT (elektrokardiogram (EKG) intervall från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen)> 500 millisekunder (ms) (anmärkningsvärd förlängning) på dag 1 (första läkemedelsdosen nintedanib (BIBF 1120) )) och dag 15 (steady state) jämfört med baslinjen (dag -1 före den första dosen av nintedanib (BIBF 1120)) rapporteras.

Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Absoluta värden vid baslinje (dag -1) och dag 1 och förändringar från baslinje till dag 1 vid varje tidpunkt i PR-intervall

PR-intervallet är ett elektrokardiogram (EKG)-intervall och är tiden från början av P-vågen till starten av QRS-komplexet (kombination av Q-våg, R-våg och S-våg). Den reflekterar ledning genom den atrioventrikulära noden (AV) noden. Det normala PR-intervallet är mellan 120 - 200 millisekunder (ms) (0,12-0,20s) i varaktighet. Absoluta värden vid baslinjen (dag-1 före den första dosen av nintedanib) och vid dag 1 (första läkemedelsdosen av nintedanib (BIBF 1120)) och ändras från baslinjen till dag 1 vid varje tidpunkt, dvs. 10 tidpunkter från 0 till 12 i PR-intervallet rapporteras.

Absoluta värden vid baslinje (dag -1) och dag 15 och förändringar från baslinje till dag 15 vid varje tidpunkt i PR-intervall

PR-intervallet är ett elektrokardiogram (EKG)-intervall och är tiden från början av P-vågen till starten av QRS-komplexet (kombination av Q-våg, R-våg och S-våg). Den reflekterar ledning genom den atrioventrikulära noden (AV) noden. Det normala PR-intervallet är mellan 120 - 200 millisekunder (ms) (0,12-0,20s) i varaktighet. Absoluta värden vid baslinjen (dag 1 före den första dosen av nintedanib (BIBF 1120) och dag 15 (steady state) och ändras från baslinjen till dag 15 vid varje tidpunkt, dvs. 10 tidpunkter från 0 till 12 i PR-intervall rapporteras.

Absoluta värden vid baslinje (dag -1) och dag 1 och förändringar från baslinje till dag 1 vid varje tidpunkt i QRS-intervall

QRS-intervall är ett elektrokardiogram (EKG) intervall och är tidsintervallet från början till slutet av QRS-komplexet (kombination av Q-vågen, R-vågen och S-vågen). Den normala QRS-längden är mindre än 120 millisekunder (ms). Absoluta värden och förändringar från baslinje (dag-1 före den första dosen av nintedanib) till dag 1 (första läkemedelsdosen av nintedanib (BIBF 1120)) vid varje tidpunkt, dvs. 10 tidpunkter från 0 till 12 i QRS-intervallet rapporteras.

Absoluta värden vid baslinje (dag -1) och dag 15 och förändringar från baslinje till dag 15 vid varje tidpunkt i QRS-intervall

QRS-intervall är ett elektrokardiogram (EKG) intervall och är tidsintervallet från början till slutet av QRS-komplexet (kombination av Q-vågen, R-vågen och S-vågen). Den normala QRS-längden är mindre än 120 millisekunder (ms). Absoluta värden och förändringar från baslinje (dag-1 före den första dosen av nintedanib) till dag 15 (steady state) vid varje tidpunkt, dvs. 10 tidpunkter från 0 till 12 i QRS-intervallet rapporteras.

Patientfrekvens genom tolkning av klinisk elektrokardiogram (EKG) mätning, beräknad separat för dag 1 och 15 av behandlingscykel 1

Baserat på tolkningen av elektrokardiogrammet (EKG) klassificerades patienterna i tre kategorier:

• Normal (en normal EKG-avläsning skulle vara en avläsning som inkluderar följande normala fynd: 1) normala allmänna egenskaper; 2) ingen arytmi; 3) inga ledningsfördröjningar; 4) T-vågsmorfologi för normal; och 5) normal U-vågsmorfologi) på dag 1 eller dag 15)
• Inte normalt och inte normalt vid baslinjen (en onormal EKG-avläsning skulle vara en avläsning som inkluderar ett eller flera av följande onormala fynd: 1) onormala allmänna egenskaper; 2) arytmi; 3) ledningsfördröjningar; 4) T-vågsmorfologi av platt, inverterad eller bifasisk; och 5) onormal U-vågsmorfologi) på dag 1 eller dag 15)
• Inte normal och nystart av upptäckt; Tidsram: Baslinjevärden (dag -1) togs vid exakt samma tidpunkter som på dag 15.

Frekvens av biverkningar graderad enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 3.0

Antalet deltagare som upplevde biverkningar graderade enligt NCI CTCAE version 3.0, rapporteras nedan. Den maximala graden av biverkningsintensitet för varje typ av behandlingsrelaterad biverkning registrerades för varje patient.

Grad 1 - Lätt AE Grad 2 - Måttlig AE Grad 3 - Svår AE Grad 4 - Livshotande eller invalidiserande AE ​​Grad 5 - Dödsrelaterad till AE

Antal deltagare med biverkningar som leder till dosminskning

Antalet deltagare som upplevde biverkningar som ledde till dosminskning av läkemedlet i försöket rapporteras för varje behandlingsarm.

Antal deltagare med biverkningar som leder till avbrytande av prövningsläkemedel

Antal deltagare med biverkningar som leder till avbrytande av prövningsläkemedlet rapporteras för varje behandlingsarm.

Antal deltagare med biverkningar som kräver eller förlänger sjukhusvistelse

Antalet deltagare som upplevde biverkningar som krävde eller förlängd sjukhusvistelse av patienter rapporteras för varje behandlingsarm.

Längd på sjukhusvistelser på grund av biverkningar som kräver eller förlänger sjukhusvistelse

Varaktigheten av sjukhusvistelsen i dagar för varje behandlingsarm rapporteras för de patienter som upplevde biverkningar som krävde eller förlängde sjukhusvistelse (av patienterna).

Frekvens av patienter med möjliga kliniskt signifikanta onormala labbvärden

Antal patienter med möjliga kliniskt signifikanta onormala labbvärden för labbparametrarna alkaliskt fosfatas, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT), kreatinin, hemoglobin, protrombintid (PT)-international normalized ratio (INR), kalium, lymfocyter, natrium, neutrofiler, trombocyter, aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALAT), bilirubin och antal vita blodkroppar rapporteras. Endast labbvärden med CTCAE-regel för möjlig klinisk betydelse visas.