Vergelijk de veiligheid en werkzaamheid van BIBF 1120 versus Sunitinib.

Experimenteel: Nintedanib (BIBF 1120)

Niet op de markt gebrachte stof: tweemaal daagse orale doses van 200 mg BIBF 1120 continu gegeven.

Geneesmiddel: BIBF 1120

VEGF-remmer

Actieve vergelijker: sunitinib

Op de markt gebrachte stof: eenmaal daagse orale doses van 50 mg sunitinib gegeven in herhaalde cycli van 6 weken: 4 weken actief, 2 weken rust.

Geneesmiddel: sunitinib

VEGF-remmer

Kanspercentages van progressievrije overleving na 9 maanden

Progressievrije overlevingskans na 9 maanden is de geschatte kans om nog in leven te zijn en geen progressieve ziekte te hebben 9 maanden na randomisatie.

Progressie werd gedefinieerd met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria versie 1.1 (RECIST v1.1), een toename van ten minste 20% in de som van de langste diameters van doellaesies, waarbij als referentie de kleinste som van de langste diameters werd geregistreerd sinds de behandeling begon samen met een absolute toename van de som van de langste diameters van ten minste 5 mm, of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies.

Tumorbeeldvorming werd gemaakt door onderzoekers met behulp van computertomografie (CT) / magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) elke 12 weken na de eerste toediening van de proefmedicatie.

Aan de tijd aangepaste verandering van baseline tot dag 15 in QTcF (QT-interval gecorrigeerd door de Fridericia-formule) om 0 uur (u), om 1 uur, om 2 uur, om 3 uur, om 4 uur, om 5 uur, om 6 uur , om 7 uur, om 10 uur en om 12 uur na dosering van Nintedanib (BIBF 1120)

QTcF-interval is het QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gecorrigeerd voor de effecten van de hartslag door de Fridericia-formule. Baseline QTcF-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Tijdgematchte verandering van baseline tot dag 15 in QTcF op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting na toediening van nintedanib op dag 15 verkregen op tijdstip t min baseline QTcF-meting op tijdstip t. 0 uur is 5 minuten voorafgaand aan de dosering op dag 15.

Verandering in tijd van baseline tot dag 15 in QTcF werd gemodelleerd met behulp van een lineair model met gemengde effecten voor herhaalde metingen, waaronder 'tijd' als herhaalde metingen en de in tijd overeenkomende baselinewaarde als covariabele. Aangepaste gemiddelden met overeenkomstige tweezijdige 90% betrouwbaarheidsintervallen op 0 uur, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 5 uur, 6 uur, 7 uur, 10 uur en 12 uur na dosering van nintedanib op dag 15 van zijn gemeld.

Progressievrije overleving (PFS)

Progressievrije overleving (PFS) vanaf randomisatie tot het optreden van ziekteprogressie (volgens RECIST versie 1.1) of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.

Progressie wordt gedefinieerd met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1), een toename van ten minste 20% van de som van de langste diameters van doellaesies, waarbij de kleinste som van de langste diameters die is geregistreerd sinds de start van de behandeling als referentie wordt genomen samen met een absolute toename van de som van de langste diameters van ten minste 5 mm, of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies.

Tumorbeeldvorming werd gemaakt door onderzoekers met behulp van computertomografie (CT) / magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) elke 12 weken na de eerste toediening van de proefmedicatie.

Voor de berekening van de schattingen is de Kaplan-Meier-methode gebruikt.

Objectieve reactie volgens RECIST-criteria

Objectieve respons werd gedefinieerd als volledige respons (CR, het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en geen nieuwe laesies) of gedeeltelijke respons (PR, een afname van ten minste 30% in de som van de langste diameters van doelwitlaesies, uitgaande van referentie de basislijnsom van de langste diameters en geen nieuwe laesies) zoals bepaald door RECIST versie 1.1. Aantallen deelnemers met objectieve respons worden gerapporteerd.

Tumorbeeldvorming werd gemaakt door onderzoekers met behulp van computertomografie (CT) / magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) elke 12 weken na de eerste toediening van de proefmedicatie.

Duur van objectieve respons

De duur (maanden) van de objectieve respons werd gemeten vanaf het moment van de eerste objectieve respons tot het moment van ziekteprogressie (volgens RECIST versie 1.1) of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.

Objectieve respons werd gedefinieerd als volledige respons (CR, het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en geen nieuwe laesies) of gedeeltelijke respons (PR, een afname van ten minste 30% in de som van de langste diameters van doelwitlaesies, uitgaande van referentie de basislijnsom van de langste diameters en geen nieuwe laesies) zoals bepaald door RECIST versie 1.1.

Tumorbeeldvorming werd gemaakt door onderzoekers met behulp van computertomografie (CT) / magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) elke 12 weken na de eerste toediening van de proefmedicatie. Voor de berekening van de schattingen is de Kaplan-Meier-methode gebruikt.

Algemeen overleven

De totale overleving werd berekend als de tijd (maanden) vanaf randomisatie tot overlijden. Patiënten van wie er op het moment van analyse geen bewijs van overlijden was, werden gecensureerd op de datum waarop voor het laatst bekend was dat ze in leven waren.

Voor de berekening van de schattingen is de Kaplan-Meier-methode gebruikt.

Tijd voor progressie

Tijd tot progressie wordt gedefinieerd als de tijdsperiode van randomisatie tot objectieve tumorprogressie. Patiënten zonder progressie (volgens RECIST versie 1.1) werden gecensureerd op de datum van de laatste evalueerbare beeldvorming.

Progressie wordt gedefinieerd met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1), een toename van ten minste 20% van de som van de langste diameters van doellaesies, waarbij de kleinste som van de langste diameters die is geregistreerd sinds de start van de behandeling als referentie wordt genomen samen met een absolute toename van de som van de langste diameters van ten minste 5 mm, of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies.

Tumorbeeldvorming werd gemaakt door onderzoekers met behulp van computertomografie (CT) / magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) elke 12 weken na de eerste toediening van de proefmedicatie. Voor de berekening van de schattingen is de Kaplan-Meier-methode gebruikt.

Tijd tot behandelingsfalen

De tijd tot falen van de behandeling werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot objectieve tumorprogressie (volgens RECIST versie 1.1), overlijden, algehele verslechtering van de gezondheidstoestand waarvoor stopzetting van de behandeling nodig was, of het begin van een nieuwe behandeling tegen kanker, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. Tumorbeeldvorming werd gemaakt door onderzoekers met behulp van computertomografie (CT) / magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) elke 12 weken na de eerste toediening van de proefmedicatie. De Kaplan-Meier-methode werd gebruikt om de schattingen te berekenen.

Aan de tijd aangepaste verandering van baseline tot dag 1 in QTcF (QT-interval gecorrigeerd door de Fridericia-formule) om 1 uur (uur), om 2 uur, om 3 uur, om 4 uur, om 5 uur, om 6 uur, om 7 uur , om 10 uur en om 12 uur na dosering van Nintedanib (BIBF 1120)

QTcF-interval is het QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gecorrigeerd voor de effecten van de hartslag door de Fridericia-formule. Baseline QTcF-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. De in de tijd gematchte verandering van baseline tot dag 1 in QTcF op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting na toediening van nintedanib op dag 1 verkregen op tijdstip t min baseline QTcF-meting op tijdstip t.

Verandering in tijd van basislijn tot dag 1 in QTcF werd gemodelleerd met behulp van een lineair model met gemengde effecten voor herhaalde metingen, waaronder 'tijd' als herhaalde metingen en de in tijd overeenkomende basislijnwaarde als covariabele. Aangepaste gemiddelden met overeenkomstige tweezijdige 90% betrouwbaarheidsintervallen op 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 5 uur, 6 uur, 7 uur, 10 uur en 12 uur na dosering van nintedanib op dag 1 worden gerapporteerd.

Aan de tijd aangepaste verandering van baseline in QTcF-interval (QT-interval gecorrigeerd door de Fridericia-formule) op het moment van de maximale plasmaconcentratie van Nintedanib van elke deelnemer (BIBF 1120), afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

QTcF-interval is het QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gecorrigeerd voor de effecten van hartslag (HR) door de Fridericia-formule. Baseline QTcF-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Tijd-gematchte verandering van baseline tot dag 1 (dag 15) in QTcF op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting na toediening van nintedanib op dag 1 (dag 15) verkregen op tijdstip t min baseline QTcF-meting op tijdstip t.

Voor elke deelnemer werd 'Time-matched change from baseline to Day 1 (Day 15) in QTcF' op het moment van de maximale nintedanib-plasmaconcentratie van de deelnemer verkregen en werd het gemiddelde over alle deelnemers berekend. Overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 90% op basis van de t-verdeling worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Time-matched verandering van baseline in QTcF-interval op het moment van de maximale plasmaconcentratie van BIBF 1202 (een Nintedanib (BIBF 1120)-metaboliet) van elke patiënt, afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

Baseline QTcF-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Tijd-gematchte verandering van baseline tot dag 1 (dag 15) in QTcF op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting na toediening van nintedanib op dag 1 (dag 15) verkregen op tijdstip t min baseline QTcF-meting op tijdstip t.

Voor elke deelnemer werd 'Time-matched change from baseline to Day 1 (Day 15) in QTcF' op het moment van de maximale BIBF 1202 (een nintedanib (BIBF 1120) metaboliet) plasmaconcentratie van de deelnemer verkregen en werd het gemiddelde over alle deelnemers berekend. Overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 90% op basis van de t-verdeling worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Time-matched verandering van baseline in QTcF-interval op het moment van de maximale plasmaconcentratie van BIBF 1202-glucuronide (een Nintedanib (BIBF 1120)-metaboliet) van elke patiënt, afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

Baseline QTcF-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Tijd-gematchte verandering van baseline tot dag 1 (dag 15) in QTcF op tijdstip t werd gedefinieerd als de QTcF-meting na toediening van nintedanib op dag 1 (dag 15) verkregen op tijdstip t min baseline QTcF-meting op tijdstip t.

Voor elke deelnemer werd 'Time-matched change from baseline to Day 1 (Day 15) in QTcF' op het moment van de maximale BIBF 1202-glucuronide (een nintedanib (BIBF 1120) metaboliet) plasmaconcentratie van de deelnemer verkregen en het gemiddelde over alle deelnemers berekend. Overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 90% op basis van de t-verdeling worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Gemiddelde in de tijd gematchte veranderingen ten opzichte van baseline in QTcF-interval gedurende 1 uur tot 12 uur na dosering op dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

Gemiddelde tijd-gematcht in QTcF-interval (QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gecorrigeerd voor de effecten van hartslag (HR) door de Fridericia-formule) verandert over 1 tot 12 uur werd geëvalueerd met behulp van een t-test voor gepaarde observatie. De gemiddelde verschillen tussen de waarden na de behandeling (dag 1 en 15) en de uitgangswaarde (dag -1) samen met tweezijdige 90%-betrouwbaarheidsgrenzen worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 1 en op dag 15.

Veranderingen in de tijd van basislijn tot dag 15 in QT-interval om 0 uur (uur), om 1 uur, om 2 uur, om 3 uur, om 4 uur, om 5 uur, om 6 uur, om 7 uur, om 10 uur en 12 uur na dosering van Nintedanib (BIBF 1120)

Het QT-interval is het elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf. Baseline QT-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Tijd-gematchte verandering van baseline tot dag 15 in QT op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting na toediening van nintedanib op dag 15 verkregen op tijdstip t min baseline QT-meting op tijdstip t. 0 uur is 5 minuten voorafgaand aan de dosering op dag 15.

Tijd-gematchte verandering van baseline tot dag 15 in QT werd gemodelleerd met behulp van een lineair mixed-effects-model voor herhaalde metingen, waaronder 'tijd' als herhaalde metingen en de tijd-gematchte baseline-waarde als een covariabele. Aangepaste gemiddelden met overeenkomstige tweezijdige 90% betrouwbaarheidsintervallen op 0 uur, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 5 uur, 6 uur, 7 uur, 10 uur en 12 uur na dosering van nintedanib op dag 15 van de cyclus 1worden gemeld.

Aan de tijd aangepaste veranderingen van baseline tot dag 1 in QT-interval om 1 uur (uur), om 2 uur, om 3 uur, om 4 uur, om 5 uur, om 6 uur, om 7 uur, om 10 uur en om 12 uur Na dosering van Nintedanib (BIBF 1120)

Het QT-interval is het elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf. Baseline QT-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Tijd-gematchte verandering van baseline tot dag 1 in QT op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting na toediening van nintedanib op dag 1 verkregen op tijdstip t min baseline QT-meting op tijdstip t.

Verandering in tijd van basislijn tot dag 1 in QT werd gemodelleerd met behulp van een lineair model met gemengde effecten voor herhaalde metingen, waaronder 'tijd' als herhaalde metingen en de in tijd overeenkomende basislijnwaarde als covariabele. Aangepaste gemiddelden met overeenkomstige tweezijdige 90% betrouwbaarheidsintervallen op 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 5 uur, 6 uur, 7 uur, 10 uur en 12 uur na dosering van nintedanib op dag 1 worden gerapporteerd.

Tijdafhankelijke verandering ten opzichte van baseline in QT-interval op het moment van de maximale plasmaconcentratie van nintedanib van elke patiënt (BIBF 1120), afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

QT-interval is het (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf. Baseline QT-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Aan de tijd aangepaste verandering van baseline tot dag 1 (dag 15) in QT op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting na toediening van nintedanib op dag 1 (dag 15) verkregen op tijdstip t min baseline QT-meting op tijdstip t.

Voor elke deelnemer werd 'Time-matched change from baseline to Day 1 (Day 15) in QT' op het moment van de maximale nintedanib plasmaconcentratie van de deelnemer verkregen en werd het gemiddelde over alle deelnemers berekend. Overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 90% op basis van de t-verdeling worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 1 en op dag 15.

Tijdafhankelijke verandering ten opzichte van baseline in QT-interval op het moment van de maximale plasmaconcentratie van BIBF 1202 (een Nintedanib (BIBF 1120)-metaboliet) van elke patiënt, afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

QT-interval is het (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf. Baseline QT-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Aan de tijd aangepaste verandering van baseline tot dag 1 (dag 15) in QT op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting na toediening van nintedanib op dag 1 (dag 15) verkregen op tijdstip t min baseline QT-meting op tijdstip t.

Voor elke deelnemer werd 'Time-matched change from baseline to Day 1 (Day 15) in QT' op het moment van de maximale BIBF 1202 (een nintedanib (BIBF 1120) metaboliet) plasmaconcentratie van de deelnemer verkregen en werd het gemiddelde over alle deelnemers berekend. Overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 90% op basis van de t-verdeling worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Time-matched verandering van baseline in QT-interval op het moment van de maximale plasmaconcentratie van elke patiënt BIBF 1202-glucuronide (een metaboliet van Nintedanib (BIBF 1120), afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

QT-interval is het (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf. Baseline QT-meting op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Aan de tijd aangepaste verandering van baseline tot dag 1 (dag 15) in QT op tijdstip t werd gedefinieerd als de QT-meting na toediening van nintedanib op dag 1 (dag 15) verkregen op tijdstip t min baseline QT-meting op tijdstip t.

Voor elke deelnemer werd 'Time-matched change from baseline to Day 1 (Day 15) in QT' op het moment van de maximale BIBF 1202-glucuronide (een nintedanib (BIBF 1120) metaboliet) plasmaconcentratie van de deelnemer verkregen en het gemiddelde over alle deelnemers berekend. Overeenkomstige tweezijdige 90%-betrouwbaarheidsintervallen op basis van de t-verdeling worden gerapporteerd Tijdsbestek: Basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op precies dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Gemiddelde tijdgerelateerde veranderingen vanaf baseline in QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gedurende 1 uur tot 12 uur na dosering op dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

Gemiddeld tijd-gematcht QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) verandert vanaf baseline (dag -1 voorafgaand aan de eerste dosis nintedanib (BIBF 1120) tot dag 1 (eerste geneesmiddeldosis nintedanib (BIBF 1120)) en tot dag 15 (steady state) gedurende 1 tot 12 uur werd geëvalueerd met behulp van een t-test voor gepaarde observatie. De gemiddelde verschillen tussen de waarden na de behandeling (dag 1 en 15) en de uitgangswaarde (dag -1) samen met tweezijdige 90%-betrouwbaarheidsgrenzen worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 1 en op dag 15.

Op tijd afgestemde hartslagveranderingen (HR) van basislijn tot dag 15 om 0 uur (u), om 1 uur, om 2 uur, om 3 uur, om 4 uur, om 5 uur, om 6 uur, om 7 uur, om 10 uur en 12 uur na dosering van Nintedanib (BIBF 1120)

Baseline hartslagmeting (HR) op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib (BIBF 1120) op tijdstip t werd verzameld. Aan de tijd aangepaste verandering van baseline tot dag 15 in HR op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting na toediening van nintedanib (BIBF 1120) op dag 15 verkregen op tijdstip t min baseline HR-meting op tijdstip t. 0 uur is 5 minuten voorafgaand aan de dosering op dag 15.

Verandering in HR van baseline tot dag 15 in HR werd gemodelleerd met behulp van een lineair model met gemengde effecten voor herhaalde metingen, waaronder 'tijd' als herhaalde metingen en de baselinewaarde in tijd als covariabele. Aangepaste gemiddelden met overeenkomstige tweezijdige 90% betrouwbaarheidsintervallen op 0 uur, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 5 uur, 6 uur, 7 uur, 10 uur en 12 uur na dosering van nintedanib (BIBF 1120) op Dag 15 van cyclus 1 wordt gerapporteerd.

Op tijd afgestemde hartslagveranderingen (HR) van basislijn tot dag 1 om 1 uur (uur), om 2 uur, om 3 uur, om 4 uur, om 5 uur, om 6 uur, om 7 uur, om 10 uur en om 12 uur na dosering van Nintedanib (BIBF 1120)

Baseline hartslagmeting (HR) op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib (BIBF 1120) op tijdstip t werd verzameld. Tijdgematchte verandering van baseline tot dag 1 in HR op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting na toediening van nintedanib (BIBF 1120) op dag 1 verkregen op tijdstip t minus baseline HR-meting op tijdstip t.

Verandering in HR van basislijn tot dag 1 werd gemodelleerd met behulp van een lineair model met gemengde effecten voor herhaalde metingen, waaronder 'tijd' als herhaalde metingen en de tijd-gematchte basislijnwaarde als covariabele. Aangepaste gemiddelden met overeenkomstige tweezijdige 90% betrouwbaarheidsintervallen op 0 uur, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 5 uur, 6 uur, 7 uur, 10 uur en 12 uur na dosering van nintedanib (BIBF 1120) op Dag 1 wordt gerapporteerd.

Time-matched verandering van baseline in hartfrequentie (HR) op het moment van de maximale plasmaconcentratie van Nintedanib (BIBF 1120) van elke patiënt, afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

Baseline hartslagmeting (HR) op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Aan de tijd aangepaste verandering van baseline tot dag 1 (dag 15) in HR op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting na toediening van nintedanib op dag 1 (dag 15) verkregen op tijdstip t minus baseline HR-meting op tijdstip t.

Voor elke deelnemer werd 'Time-matched change from baseline to Day 1 (Day 15) in HR' op het moment van de maximale nintedanib plasmaconcentratie van de deelnemer verkregen en werd het gemiddelde over alle deelnemers berekend. Overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 90% op basis van de t-verdeling worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Aan de tijd gekoppelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in hartslag (HR) op het moment van de maximale plasmaconcentratie van BIBF 1202 (een metaboliet van Nintedanib (BIBF 1120)) van elke patiënt, afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

Baseline hartslagmeting (HR) op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Aan de tijd aangepaste verandering van baseline tot dag 1 (dag 15) in HR op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting na toediening van nintedanib op dag 1 (dag 15) verkregen op tijdstip t minus baseline HR-meting op tijdstip t.

Voor elke deelnemer werd 'Time-matched change from baseline to Day 1 (Day 15) in HR' op het moment van de maximale BIBF 1202 (een nintedanib (BIBF 1120) metaboliet) plasmaconcentratie van de deelnemer verkregen en werd het gemiddelde over alle deelnemers berekend. Overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 90% op basis van de t-verdeling worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Time-matched verandering van baseline in hartslag (HR) op het moment van de maximale plasmaconcentratie van BIBF 1202-glucuronide (een metaboliet van Nintedanib (BIBF 1120)) van elke patiënt, afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

Baseline hartslagmeting (HR) op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting die 1 dag vóór de dag van de eerste toediening van nintedanib op tijdstip t werd verzameld. Aan de tijd aangepaste verandering van baseline tot dag 1 (dag 15) in HR op tijdstip t werd gedefinieerd als de HR-meting na toediening van nintedanib op dag 1 (dag 15) verkregen op tijdstip t minus baseline HR-meting op tijdstip t.

Voor elke deelnemer werd 'Time-matched change from baseline to Day 1 (Day 15) in HR' op het moment van de maximale BIBF 1202-glucuronide (een nintedanib (BIBF 1120) metaboliet) plasmaconcentratie van de deelnemer verkregen en het gemiddelde over alle deelnemers berekend. Overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 90% op basis van de t-verdeling worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 1 en op dag 15.

Gemiddelde in de tijd gematchte hartslagverandering (HR) vanaf de uitgangswaarde over 1 tot 12 uur, afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

Gemiddelde in de tijd gematchte hartslagveranderingen vanaf baseline (dag -1 voorafgaand aan de eerste dosis nintedanib (BIBF 1120)) tot dag 1 (eerste medicijndosis nintedanib (BIBF 1120)) en tot dag 15 (steady state) gedurende 1 tot 12 uur werd geëvalueerd met behulp van een t-test voor gepaarde observatie. De gemiddelde verschillen tussen de waarden na de behandeling (dag 1 en 15) en de uitgangswaarde (dag -1) samen met tweezijdige 90%-betrouwbaarheidsgrenzen worden gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 1 en op dag 15.

Frequentie van patiënten met maximale in de tijd overeenkomende QTcF-intervalverandering ten opzichte van de uitgangswaarde, gecategoriseerd op grootte van de verandering, afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

QTcF-interval is het QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gecorrigeerd voor de effecten van hartslag (HR) door de Fridericia-formule.

Het aantal patiënten met een maximale in de tijd gematchte verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het QTcF-interval waargenomen op elk tijdstip, d.w.z. 9 tijdpunten op dag 1 en 10 tijdpunten op dag 15 wordt gerapporteerd. Er werden 3 categorieën van individuele QTcF-toenames vanaf baseline tot maximale waarde gedefinieerd:

<= 30 milliseconden (ms)

> 30 tot 60 milliseconden (ms)

> 60 milliseconden (ms) Veranderingen van meer dan 60 ms in het QTcF-interval vertegenwoordigen opmerkelijke veranderingen. Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Frequentie van patiënten met maximaal in de tijd overeenkomend QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) Verandering vanaf basislijn gecategoriseerd op grootte van verandering, dag 1 en 15

Het aantal patiënten met een maximale in de tijd gematchte verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het QT-interval waargenomen op elk tijdstip, d.w.z. 9 tijdpunten op dag 1 en 10 tijdpunten op dag 15 wordt gerapporteerd. Er werden 3 categorieën van individuele QTcF-toenames vanaf baseline tot maximale waarde gedefinieerd:

<= 30 milliseconden (ms)

> 30 tot 60 milliseconden (ms)

> 60 milliseconden (ms) Veranderingen van meer dan 60 ms in het QT-interval vertegenwoordigen opmerkelijke veranderingen. Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Aantal deelnemers met nieuw (niet aanwezig op enig moment vóór dosis) begin van QTcF ≤ 450 milliseconden (ms), afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

QTcF-interval is het QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gecorrigeerd voor de effecten van hartslag (HR) door de Fridericia-formule.

Aantal deelnemers met een nieuw begin (niet aanwezig op enig moment vóór de dosis) van QTcF ≤450 milliseconden (ms) op dag 1 (eerste medicijndosis nintedanib (BIBF 1120)) en dag 15 (steady state) vergeleken met de basislijn (dag -1 voorafgaand aan de eerste dosering van nintedanib (BIBF 1120)) is gemeld.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Aantal deelnemers met nieuw (niet aanwezig op enig moment vóór dosis) begin van QTcF >450 tot 470 milliseconden (ms), afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

QTcF-interval is het QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gecorrigeerd voor de effecten van hartslag (HR) door de Fridericia-formule.

Aantal deelnemers met een nieuw begin van QTcF >450 tot 470 milliseconden (ms) op dag 1 (eerste medicijndosis nintedanib (BIBF 1120)) en dag 15 (steady state) vergeleken met de basislijn (dag -1 voorafgaand aan de eerste dosering van nintedanib (BIBF 1120)) is gemeld.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Aantal deelnemers met nieuw begin van QTcF> 470 tot 500 milliseconden (ms), afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

QTcF-interval is het QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gecorrigeerd voor de effecten van hartslag (HR) door de Fridericia-formule.

Aantal deelnemers met een nieuw begin van QTcF> 470 tot 500 milliseconden (ms) op dag 1 (eerste medicijndosis nintedanib (BIBF 1120)) en dag 15 (steady state) vergeleken met de basislijn (dag -1 voorafgaand aan de eerste dosering van nintedanib (BIBF 1120)) is gemeld.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Aantal deelnemers met nieuw (niet aanwezig op enig moment vóór dosis) begin van QTcF> 500 milliseconden (ms) (opmerkelijke verlenging), afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

QTcF-interval is het QT-interval (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) gecorrigeerd voor de effecten van hartslag (HR) door de Fridericia-formule.

Aantal deelnemers met een nieuw begin van QTcF> 500 milliseconden (ms) (opmerkelijke verlenging) op Dag 1 (eerste medicijndosis nintedanib (BIBF 1120)) en Dag 15 (steady state) vergeleken met de basislijn (Dag -1 voorafgaand aan de eerste dosering van nintedanib (BIBF 1120)) is gemeld.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Aantal deelnemers met nieuw (niet aanwezig op enig moment vóór dosis) begin van QT (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) > 500 ms (opmerkelijke verlenging), dag 1 en 15 van behandelcyclus 1

Aantal deelnemers met een nieuw begin van het QT (elektrocardiogram (ECG)-interval vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf)> 500 milliseconden (ms) (opmerkelijke verlenging) op dag 1 (eerste medicijndosis nintedanib (BIBF 1120 )) en Dag 15 (steady state) vergeleken met de basislijn (dag -1 voorafgaand aan de eerste dosis nintedanib (BIBF 1120)) wordt gerapporteerd.

Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Absolute waarden op basislijn (dag -1) en dag 1 en veranderingen van basislijn tot dag 1 op elk tijdstip in PR-interval

Het PR-interval is een elektrocardiogram (ECG)-interval en is de tijd vanaf het begin van de P-golf tot het begin van het QRS-complex (combinatie van de Q-golf, R-golf en S-golf). Het weerspiegelt geleiding door het atrioventriculaire knooppunt (AV) knooppunt. Het normale PR-interval is tussen 120 - 200 milliseconden (ms) (0,12-0,20 s) in duur. Absolute waarden bij baseline (dag 1 voorafgaand aan de eerste dosis nintedanib) en op dag 1 (eerste medicijndosis nintedanib (BIBF 1120)) en veranderingen vanaf baseline tot dag 1 op elk tijdstip, d.w.z. 10 tijdspunten vanaf 0 tot 12 in het PR-interval worden gerapporteerd.

Absolute waarden op basislijn (dag -1) en dag 15 en veranderingen vanaf basislijn tot dag 15 op elk tijdstip in PR-interval

Het PR-interval is een elektrocardiogram (ECG)-interval en is de tijd vanaf het begin van de P-golf tot het begin van het QRS-complex (combinatie van de Q-golf, R-golf en S-golf). Het weerspiegelt geleiding door het atrioventriculaire knooppunt (AV) knooppunt. Het normale PR-interval is tussen 120 - 200 milliseconden (ms) (0,12-0,20 s) in duur. Absolute waarden bij baseline (dag 1 voorafgaand aan de eerste dosis nintedanib (BIBF 1120) en op dag 15 (steady state) en veranderingen vanaf baseline tot dag 15 op elk tijdstip, d.w.z. 10 tijdstippen van 0 tot 12 in de PR-intervallen worden gerapporteerd.

Absolute waarden op basislijn (dag -1) en dag 1 en veranderingen van basislijn tot dag 1 op elk tijdstip in QRS-interval

QRS-interval is een elektrocardiogram (ECG)-interval en is het tijdsinterval vanaf het begin tot het einde van het QRS-complex (combinatie van de Q-golf, R-golf en S-golf). De normale QRS-duur is minder dan 120 milliseconden (ms). Absolute waarden en veranderingen vanaf baseline (dag 1 voorafgaand aan de eerste dosis nintedanib) tot dag 1 (eerste geneesmiddeldosis nintedanib (BIBF 1120)) op elk tijdstip, d.w.z. 10 tijdspunten van 0 tot 12 in het QRS-interval zijn gerapporteerd.

Absolute waarden op basislijn (dag -1) en dag 15 en veranderingen vanaf basislijn tot dag 15 op elk tijdstip in QRS-interval

QRS-interval is een elektrocardiogram (ECG)-interval en is het tijdsinterval vanaf het begin tot het einde van het QRS-complex (combinatie van de Q-golf, R-golf en S-golf). De normale QRS-duur is minder dan 120 milliseconden (ms). Absolute waarden en veranderingen vanaf baseline (dag 1 voorafgaand aan de eerste dosis nintedanib) tot dag 15 (steady state) op elk tijdstip, d.w.z. er worden 10 tijdstippen van 0 tot 12 in het QRS-interval gerapporteerd.

Frequentie van patiënten door klinisch elektrocardiogram (ECG) meetinterpretatie, afzonderlijk berekend voor dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1

Op basis van de interpretatie van het elektrocardiogram (ECG) werden patiënten ingedeeld in 3 categorieën:

• Normaal (een normale ECG-uitlezing zou een uitlezing zijn die de volgende normale bevindingen bevat: 1) normale algemene kenmerken; 2) geen aritmie; 3) geen geleidingsvertragingen; 4) T-golfmorfologie van normaal; en 5) normale U-golfmorfologie) op dag 1 of op dag 15)
• Niet normaal en niet normaal bij baseline (een abnormale ECG-uitlezing zou een uitlezing zijn die een of meer van de volgende abnormale bevindingen bevat: 1) abnormale algemene kenmerken; 2) aritmie; 3) geleidingsvertragingen; 4) T-golfmorfologie van vlak, omgekeerd of bifasisch; en 5) abnormale U-golfmorfologie) op dag 1 of op dag 15)
• Niet normaal en nieuw begin van bevinding; Tijdsbestek: basislijnwaarden (dag -1) werden genomen op exact dezelfde tijdstippen als op dag 15.

Frequentie van bijwerkingen ingedeeld volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 3.0

Het aantal deelnemers dat bijwerkingen ondervond, geclassificeerd volgens NCI CTCAE versie 3.0, wordt hieronder vermeld. De maximale graad van intensiteit van bijwerkingen voor elk type behandelingsgerelateerde bijwerking werd voor elke patiënt geregistreerd.

Graad 1 - Milde AE ​​Graad 2 - Matige AE Graad 3 - Ernstige AE Graad 4 - Levensbedreigende of invaliderende AE ​​Graad 5 - Overlijden gerelateerd aan AE

Aantal deelnemers met bijwerkingen die leiden tot dosisverlaging

Het aantal deelnemers dat bijwerkingen ondervond die leidden tot een dosisverlaging van de onderzoeksmedicatie wordt gerapporteerd voor elke behandelingsarm.

Aantal deelnemers met bijwerkingen die leiden tot stopzetting van het proefgeneesmiddel

Het aantal deelnemers met bijwerkingen die hebben geleid tot stopzetting van de proefmedicatie wordt gerapporteerd voor elke behandelingsarm.

Aantal deelnemers met bijwerkingen die ziekenhuisopname vereisen of verlengen

Het aantal deelnemers dat bijwerkingen ondervond die een langdurige ziekenhuisopname van patiënten vereisten, wordt gerapporteerd voor elke behandelingsarm.

Duur van ziekenhuisverblijf als gevolg van bijwerkingen die ziekenhuisopname vereisen of verlengen

De duur van de ziekenhuisopname in dagen voor elke behandelingsarm wordt gerapporteerd voor die patiënten die bijwerkingen ondervonden die een langdurige ziekenhuisopname (van de patiënten) vereisten.

Frequentie van patiënten met mogelijk klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden

Aantal patiënten met mogelijk klinisch significante afwijkende laboratoriumwaarden voor de laboratoriumparameters alkalische fosfatase, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), creatinine, hemoglobine, protrombinetijd (PT)-international normalized ratio (INR), kalium, lymfocyten, natrium, neutrofielen, bloedplaatjes, aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT), bilirubine en aantal witte bloedcellen worden gerapporteerd. Alleen laboratoriumwaarden met CTCAE-regel voor mogelijke klinische significantie worden weergegeven.