Porównanie bezpieczeństwa i skuteczności BIBF 1120 z sunitynibem.

Eksperymentalny: Nintedanib (BIBF 1120)

Substancja niedostępna w obrocie: Dwa razy dziennie doustne dawki 200 mg BIBF 1120 podawane w sposób ciągły.

Lek: BIBF 1120

Inhibitor VEGF

Aktywny komparator: sunitynib

Substancja w obrocie: Raz dziennie dawki doustne 50 mg sunitynibu podawane w powtarzanych 6-tygodniowych cyklach: 4 tygodnie aktywne, 2 tygodnie odpoczynku.

Lek: sunitynib

Inhibitor VEGF

Wskaźniki prawdopodobieństwa przeżycia wolnego od progresji choroby po 9 miesiącach

Współczynnik przeżycia wolnego od progresji po 9 miesiącach to szacowane prawdopodobieństwo przeżycia i braku progresji choroby po 9 miesiącach od randomizacji.

Progresję zdefiniowano za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w kryteriach guzów litych w wersji 1.1 (RECIST v1.1), co najmniej 20% wzrost sumy najdłuższych średnic docelowych zmian, przyjmując jako punkt odniesienia najmniejszą sumę najdłuższych średnic zarejestrowanych od czasu leczenie rozpoczęto wraz z bezwzględnym zwiększeniem sumy najdłuższych średnic o co najmniej 5 mm lub pojawieniem się jednej lub kilku nowych zmian.

Obrazowanie guza zostało wykonane przez badaczy za pomocą tomografii komputerowej (CT)/obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) co 12 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF od wartości początkowej do dnia 15 (odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia) o godzinie 0 (godz.), o godzinie 1, o godzinie 2, o godzinie 3, o godzinie 4, o godzinie 5, o godzinie 6 , po 7 godzinach, po 10 godzinach i po 12 godzinach Po podaniu nintedanibu (BIBF 1120)

Odstęp QTcF to odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowany o wpływ częstości akcji serca za pomocą wzoru Fridericia. Wyjściowy pomiar QTcF w czasie t zdefiniowano jako pomiar QTcF pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF od wartości wyjściowej do dnia 15 w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QTcF po podaniu nintedanibu w dniu 15 uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar QTcF w czasie t. 0 h to 5 min przed dawkowaniem w dniu 15.

Dopasowana czasowo zmiana QTcF od wartości wyjściowej do dnia 15 była modelowana przy użyciu liniowego modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów, który obejmował „czas” jako powtarzane pomiary oraz dopasowaną czasowo wartość wyjściową jako współzmienną. Skorygowane średnie z odpowiednimi dwustronnymi 90% przedziałami ufności po 0 godz., 1 godz., 2 godz., 3 godz., 4 godz., 5 godz., 6 godz., 7 godz., 10 godz. i 12 godz. po podaniu nintedanibu w 15. dniu wynoszą zgłoszone.

Przeżycie bez progresji choroby (PFS)

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) od randomizacji do wystąpienia progresji choroby (według RECIST wersja 1.1) lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Progresję definiuje się za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w kryteriach guzów litych (RECIST v1.1), co najmniej 20% wzrost sumy najdłuższych średnic docelowych zmian, biorąc jako punkt odniesienia najmniejszą sumę najdłuższych średnic zarejestrowanych od rozpoczęcia leczenia wraz z bezwzględnym zwiększeniem sumy najdłuższych średnic o co najmniej 5 mm lub pojawieniem się jednej lub kilku nowych zmian.

Obrazowanie guza zostało wykonane przez badaczy za pomocą tomografii komputerowej (CT)/obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) co 12 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku.

Do obliczeń wykorzystano metodę Kaplana-Meiera.

Obiektywna odpowiedź zgodnie z kryteriami RECIST

Obiektywną odpowiedź zdefiniowano jako odpowiedź całkowitą (CR, zniknięcie wszystkich zmian docelowych i niedocelowych oraz brak nowych zmian) lub odpowiedź częściową (PR, co najmniej 30% zmniejszenie sumy najdłuższych średnic zmian docelowych, biorąc jako odnoszą się do wyjściowej sumy najdłuższych średnic i braku nowych zmian) zgodnie z RECIST wersja 1.1. Podano liczbę uczestników z obiektywną odpowiedzią.

Obrazowanie guza zostało wykonane przez badaczy za pomocą tomografii komputerowej (CT)/obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) co 12 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku.

Czas trwania obiektywnej odpowiedzi

Czas trwania (miesiące) obiektywnej odpowiedzi mierzono od czasu pierwszej obiektywnej odpowiedzi do czasu progresji choroby (według RECIST wersja 1.1) lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Obiektywną odpowiedź zdefiniowano jako odpowiedź całkowitą (CR, zniknięcie wszystkich zmian docelowych i niedocelowych oraz brak nowych zmian) lub odpowiedź częściową (PR, co najmniej 30% zmniejszenie sumy najdłuższych średnic zmian docelowych, biorąc jako odnoszą się do wyjściowej sumy najdłuższych średnic i braku nowych zmian) zgodnie z RECIST wersja 1.1.

Obrazowanie guza zostało wykonane przez badaczy za pomocą tomografii komputerowej (CT)/obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) co 12 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku. Do obliczeń wykorzystano metodę Kaplana-Meiera.

Ogólne przetrwanie

Całkowity czas przeżycia obliczono jako czas (miesiące) od randomizacji do zgonu. Pacjenci, dla których nie było dowodów na śmierć w czasie analizy, zostali ocenzurowani w dniu, w którym byli ostatnio znani z życia.

Do obliczeń wykorzystano metodę Kaplana-Meiera.

Czas na postęp

Czas do progresji jest zdefiniowany jako okres od randomizacji do obiektywnej progresji nowotworu. Pacjenci bez progresji (według RECIST wersja 1.1) zostali ocenzurowani w dniu ostatniego możliwego do oceny obrazowania.

Progresję definiuje się za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w kryteriach guzów litych (RECIST v1.1), co najmniej 20% wzrost sumy najdłuższych średnic docelowych zmian, biorąc jako punkt odniesienia najmniejszą sumę najdłuższych średnic zarejestrowanych od rozpoczęcia leczenia wraz z bezwzględnym zwiększeniem sumy najdłuższych średnic o co najmniej 5 mm lub pojawieniem się jednej lub kilku nowych zmian.

Obrazowanie guza zostało wykonane przez badaczy za pomocą tomografii komputerowej (CT)/obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) co 12 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku. Do obliczeń wykorzystano metodę Kaplana-Meiera.

Czas do niepowodzenia leczenia

Czas do niepowodzenia leczenia zdefiniowano jako czas od randomizacji do obiektywnej progresji nowotworu (według RECIST wersja 1.1), zgonu, ogólnego pogorszenia stanu zdrowia wymagającego przerwania leczenia lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Obrazowanie guza zostało wykonane przez badaczy za pomocą tomografii komputerowej (CT)/obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) co 12 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku. Do obliczenia oszacowań zastosowano metodę Kaplana-Meiera.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF od wartości wyjściowej do dnia 1. (odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia) po 1 godzinie (godz.), po 2 godzinach, po 3 godzinach, po 4 godzinach, po 5 godzinach, po 6 godzinach, po 7 godzinach , po 10 godzinach i po 12 godzinach od podania nintedanibu (BIBF 1120)

Odstęp QTcF to odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowany o wpływ częstości akcji serca za pomocą wzoru Fridericia. Wyjściowy pomiar QTcF w czasie t zdefiniowano jako pomiar QTcF pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF od wartości początkowej do dnia 1. w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QTcF po podaniu nintedanibu w dniu 1. uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar QTcF w czasie t.

Dopasowaną czasowo zmianę QTcF od wartości początkowej do dnia 1. modelowano przy użyciu liniowego modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów, w którym „czas” był powtarzanymi pomiarami, a dopasowaną w czasie wartość wyjściową jako współzmienną. Przedstawiono skorygowane średnie z odpowiednimi dwustronnymi 90% przedziałami ufności po 1 godzinie, 2 godzinach, 3 godzinach, 4 godzinach, 5 godzinach, 6 godzinach, 7 godzinach, 10 godzinach i 12 godzinach po podaniu nintedanibu w dniu 1.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF w stosunku do wartości wyjściowych (odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia) w momencie osiągnięcia przez każdego uczestnika maksymalnego stężenia nintedanibu w osoczu (BIBF 1120), obliczona oddzielnie dla 1. i 15. dnia 1. cyklu leczenia

Odstęp QTcF to odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowany o wpływ częstości akcji serca (HR) za pomocą wzoru Fridericia. Wyjściowy pomiar QTcF w czasie t zdefiniowano jako pomiar QTcF pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF od wartości wyjściowej do dnia 1. (dzień 15.) w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QTcF po podaniu nintedanibu w dniu 1. (dzień 15) uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar odstępu QTcF w czasie t.

Dla każdego uczestnika uzyskano „dopasowaną czasowo zmianę odstępu QTcF od wartości wyjściowej do dnia 1. (dzień 15.)” w momencie osiągnięcia przez uczestnika maksymalnego stężenia nintedanibu w osoczu i obliczono średnią dla wszystkich uczestników. Podano odpowiednie dwustronne 90% przedziały ufności oparte na rozkładzie t.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowej w czasie maksymalnego stężenia BIBF 1202 w osoczu każdego pacjenta (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Wyjściowy pomiar QTcF w czasie t zdefiniowano jako pomiar QTcF pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF od wartości wyjściowej do dnia 1. (dzień 15.) w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QTcF po podaniu nintedanibu w dniu 1. (dzień 15) uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar odstępu QTcF w czasie t.

Dla każdego uczestnika uzyskano „dopasowaną czasowo zmianę odstępu QTcF od wartości początkowej do dnia 1. (dzień 15)” w momencie osiągnięcia przez uczestnika maksymalnego stężenia BIBF 1202 (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) w osoczu i obliczono średnią dla wszystkich uczestników. Podano odpowiednie dwustronne 90% przedziały ufności oparte na rozkładzie t.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF w stosunku do wartości wyjściowych w czasie maksymalnego stężenia glukuronidu BIBF 1202 w osoczu każdego pacjenta (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Wyjściowy pomiar QTcF w czasie t zdefiniowano jako pomiar QTcF pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QTcF od wartości wyjściowej do dnia 1. (dzień 15.) w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QTcF po podaniu nintedanibu w dniu 1. (dzień 15) uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar odstępu QTcF w czasie t.

Dla każdego uczestnika uzyskano „dopasowaną czasowo zmianę odstępu QTcF od wartości początkowej do dnia 1. (dzień 15.)” w momencie osiągnięcia przez uczestnika maksymalnego stężenia glukuronidu BIBF 1202 (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) w osoczu oraz średnią dla wszystkich uczestników obliczony. Podano odpowiednie dwustronne 90% przedziały ufności oparte na rozkładzie t.

Ramy czasowe: Wartości wyjściowe zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Średnie dopasowane czasowo zmiany odstępu QTcF od wartości początkowej w okresie od 1 do 12 godzin po podaniu dawki w dniach 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Średni dopasowany czasowo odstęp QTcF (odstęp QT (odstęp elektrokardiogramu (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowany o wpływ częstości akcji serca (HR) za pomocą wzoru Fridericia) zmienia się w ciągu 1 do 12 godzin oceniono za pomocą testu t dla obserwacji w parach. Przedstawiono średnie różnice między wartościami po leczeniu (dni 1 i 15) a wartościami wyjściowymi (dzień -1) wraz z dwustronnymi 90% przedziałami ufności.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 1 i dniu 15.

Dopasowane czasowo zmiany odstępu QT od wartości początkowej do dnia 15 o godzinie 0 (godz.), o godzinie 1, o godzinie 2, o godzinie 3, o godzinie 4, o godzinie 5, o godzinie 6, o godzinie 7, o godzinie 10 i po 12 h od podania nintedanibu (BIBF 1120)

Odstęp QT to odstęp elektrokardiogramu (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T. Wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t zdefiniowano jako pomiar odstępu QT pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT od wartości wyjściowej do dnia 15 w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QT po podaniu nintedanibu w dniu 15 uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t. 0 h to 5 min przed dawkowaniem w dniu 15.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT od wartości początkowej do dnia 15 była modelowana przy użyciu liniowego modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów, który obejmował „czas” jako powtarzane pomiary i dopasowaną czasowo wartość wyjściową jako współzmienną. Skorygowane średnie z odpowiednimi dwustronnymi 90% przedziałami ufności po 0 godz., 1 godz., 2 godz., 3 godz., 4 godz., 5 godz., 6 godz., 7 godz., 10 godz. i 12 godz. po podaniu dawki nintedanibu w 15. dniu cyklu 1 są zgłaszane.

Dopasowane czasowo zmiany odstępu QT od wartości początkowej do dnia 1. po 1 godzinie (godz.), po 2 godzinach, po 3 godzinach, po 4 godzinach, po 5 godzinach, po 6 godzinach, po 7 godzinach, po 10 godzinach i po 12 godzinach Po podaniu nintedanibu (BIBF 1120)

Odstęp QT to odstęp elektrokardiogramu (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T. Wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t zdefiniowano jako pomiar odstępu QT pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT od wartości wyjściowej do dnia 1 w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QT po podaniu nintedanibu w dniu 1 uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT od wartości początkowej do dnia 1. była modelowana przy użyciu liniowego modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów, który obejmował „czas” jako powtarzane pomiary i dopasowaną czasowo wartość wyjściową jako współzmienną. Przedstawiono skorygowane średnie z odpowiednimi dwustronnymi 90% przedziałami ufności po 1 godzinie, 2 godzinach, 3 godzinach, 4 godzinach, 5 godzinach, 6 godzinach, 7 godzinach, 10 godzinach i 12 godzinach po podaniu nintedanibu w dniu 1.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT w stosunku do wartości początkowej w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia nintedanibu w osoczu każdego pacjenta (BIBF 1120), obliczona oddzielnie dla dnia 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Odstęp QT to odstęp (elektrokardiogram (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T. Wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t zdefiniowano jako pomiar odstępu QT pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT od wartości początkowej do dnia 1. (dzień 15.) w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QT po podaniu nintedanibu w dniu 1. (dzień 15) uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t.

Dla każdego uczestnika uzyskano „dopasowaną czasowo zmianę odstępu QT od wartości wyjściowej do dnia 1. (dzień 15.)” w momencie osiągnięcia przez uczestnika maksymalnego stężenia nintedanibu w osoczu i obliczono średnią dla wszystkich uczestników. Podano odpowiednie dwustronne 90% przedziały ufności oparte na rozkładzie t.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 1 i dniu 15.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT w stosunku do wartości wyjściowych w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia BIBF 1202 w osoczu każdego pacjenta (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)), obliczona oddzielnie dla dnia 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Odstęp QT to odstęp (elektrokardiogram (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T. Wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t zdefiniowano jako pomiar odstępu QT pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT od wartości początkowej do dnia 1. (dzień 15.) w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QT po podaniu nintedanibu w dniu 1. (dzień 15) uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t.

Dla każdego uczestnika uzyskano „dopasowaną czasowo zmianę odstępu QT od wartości wyjściowej do dnia 1. (dzień 15)” w momencie osiągnięcia przez uczestnika maksymalnego stężenia BIBF 1202 (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) w osoczu i obliczono średnią dla wszystkich uczestników. Podano odpowiednie dwustronne 90% przedziały ufności oparte na rozkładzie t.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT w stosunku do wartości wyjściowych w czasie maksymalnego stężenia w osoczu każdego pacjenta BIBF 1202-glukuronid (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Odstęp QT to odstęp (elektrokardiogram (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T. Wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t zdefiniowano jako pomiar odstępu QT pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana odstępu QT od wartości początkowej do dnia 1. (dzień 15.) w czasie t została zdefiniowana jako pomiar odstępu QT po podaniu nintedanibu w dniu 1. (dzień 15) uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar odstępu QT w czasie t.

Dla każdego uczestnika uzyskano „dopasowaną czasowo zmianę odstępu QT od wartości wyjściowej do dnia 1. (dzień 15)” w momencie osiągnięcia przez uczestnika maksymalnego stężenia glukuronidu BIBF 1202 (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) w osoczu oraz średnią dla wszystkich uczestników obliczony. Przedstawiono odpowiadające im dwustronne 90% przedziały ufności oparte na rozkładzie t. Ramy czasowe: Wartości linii bazowej (dzień -1) przyjęto dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Uśrednione dopasowane czasowo zmiany odstępu QT od wartości początkowej (odstęp elektrokardiogramu (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) w okresie od 1 do 12 godzin po podaniu dawki w dniach 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Średni dopasowany czasowo odstęp QT (odstęp elektrokardiogramu (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) zmienia się od wartości początkowej (dzień -1 przed podaniem pierwszej dawki nintedanibu (BIBF 1120) do dnia 1 (pierwszy dzień dawki leku nintedanib (BIBF 1120)) i do dnia 15 (stan stacjonarny) w okresie od 1 do 12 godzin oceniano za pomocą testu t dla obserwacji w parach. Przedstawiono średnie różnice między wartościami po leczeniu (dni 1 i 15) a wartościami wyjściowymi (dzień -1) wraz z dwustronnymi 90% przedziałami ufności.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 1 i dniu 15.

Dopasowane czasowo zmiany częstości akcji serca (HR) od wartości początkowej do dnia 15 o godzinie 0 (godz.), o godzinie 1, o godzinie 2, o godzinie 3, o godzinie 4, o godzinie 5, o godzinie 6, o godzinie 7, o godzinie 10 godzin i 12 godzin po podaniu nintedanibu (BIBF 1120)

Wyjściowy pomiar częstości akcji serca (HR) w czasie t zdefiniowano jako pomiar HR pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu (BIBF 1120) w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana HR od wartości wyjściowej do dnia 15 w czasie t została zdefiniowana jako pomiar HR po podaniu nintedanibu (BIBF 1120) w dniu 15 uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar HR w czasie t. 0 h to 5 min przed dawkowaniem w dniu 15.

Dopasowana czasowo zmiana od wartości wyjściowej do dnia 15 w HR była modelowana przy użyciu liniowego modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów, który obejmował „czas” jako powtarzane pomiary i dopasowaną w czasie wartość wyjściową jako współzmienną. Skorygowane średnie z odpowiednimi dwustronnymi 90% przedziałami ufności po 0 godz., 1 godz., 2 godz., 3 godz., 4 godz., 5 godz., 6 godz., 7 godz., 10 godz. i 12 godz. po podaniu nintedanibu (BIBF 1120) na Podano dzień 15 cyklu 1.

Dopasowane czasowo zmiany częstości akcji serca (HR) od wartości początkowej do dnia 1 po 1 godzinie (godz.), po 2 godzinach, po 3 godzinach, po 4 godzinach, po 5 godzinach, po 6 godzinach, po 7 godzinach, po 10 godzinach i po 12 h po podaniu nintedanibu (BIBF 1120)

Wyjściowy pomiar częstości akcji serca (HR) w czasie t zdefiniowano jako pomiar HR pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu (BIBF 1120) w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana HR od wartości wyjściowej do dnia 1 w czasie t została zdefiniowana jako pomiar HR po podaniu nintedanibu (BIBF 1120) w dniu 1 uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar HR w czasie t.

Dopasowana czasowo zmiana od wartości początkowej do dnia 1 w HR była modelowana przy użyciu liniowego modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów, który obejmował „czas” jako powtarzane pomiary i dopasowaną w czasie wartość wyjściową jako współzmienną. Skorygowane średnie z odpowiednimi dwustronnymi 90% przedziałami ufności po 0 godz., 1 godz., 2 godz., 3 godz., 4 godz., 5 godz., 6 godz., 7 godz., 10 godz. i 12 godz. po podaniu nintedanibu (BIBF 1120) na Zgłoszono dzień 1.

Dopasowana czasowo zmiana częstości akcji serca (HR) w stosunku do wartości wyjściowych w czasie maksymalnego stężenia nintedanibu (BIBF 1120) w osoczu każdego pacjenta, obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Wyjściowy pomiar częstości akcji serca (HR) w czasie t zdefiniowano jako pomiar HR pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana HR od wartości początkowej do dnia 1. (dzień 15.) w czasie t została zdefiniowana jako pomiar HR po podaniu nintedanibu w dniu 1. (dzień 15) uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar HR w czasie t.

Dla każdego uczestnika uzyskano „dopasowaną czasowo zmianę HR od wartości początkowej do dnia 1 (dzień 15)” w momencie osiągnięcia przez uczestnika maksymalnego stężenia nintedanibu w osoczu i obliczono średnią dla wszystkich uczestników. Podano odpowiednie dwustronne 90% przedziały ufności oparte na rozkładzie t.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Dopasowana czasowo zmiana częstości akcji serca (HR) w stosunku do wartości wyjściowych w czasie maksymalnego stężenia BIBF 1202 w osoczu każdego pacjenta (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Wyjściowy pomiar częstości akcji serca (HR) w czasie t zdefiniowano jako pomiar HR pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana HR od wartości początkowej do dnia 1. (dzień 15.) w czasie t została zdefiniowana jako pomiar HR po podaniu nintedanibu w dniu 1. (dzień 15) uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar HR w czasie t.

Dla każdego uczestnika uzyskano „dopasowaną czasowo zmianę HR od wartości wyjściowej do dnia 1. (dzień 15)” w momencie osiągnięcia przez uczestnika maksymalnego stężenia BIBF 1202 (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) w osoczu i obliczono średnią dla wszystkich uczestników. Podano odpowiednie dwustronne 90% przedziały ufności oparte na rozkładzie t.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Dopasowana czasowo zmiana częstości akcji serca (HR) w stosunku do wartości wyjściowych w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia glukuronidu BIBF 1202 w osoczu każdego pacjenta (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Wyjściowy pomiar częstości akcji serca (HR) w czasie t zdefiniowano jako pomiar HR pobrany 1 dzień przed dniem pierwszego podania nintedanibu w czasie t. Dopasowana czasowo zmiana HR od wartości początkowej do dnia 1. (dzień 15.) w czasie t została zdefiniowana jako pomiar HR po podaniu nintedanibu w dniu 1. (dzień 15) uzyskany w czasie t minus wyjściowy pomiar HR w czasie t.

Dla każdego uczestnika uzyskano „dopasowaną czasowo zmianę HR od wartości początkowej do dnia 1. (dzień 15)” w momencie osiągnięcia przez uczestnika maksymalnego stężenia glukuronidu BIBF 1202 (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) w osoczu i średnią dla wszystkich uczestników obliczony. Podano odpowiednie dwustronne 90% przedziały ufności oparte na rozkładzie t.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 1 i dniu 15.

Średnia zmiana częstości akcji serca (HR) dopasowana do czasu od wartości początkowej w ciągu 1 do 12 godzin, obliczona oddzielnie dla dnia 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Średnie dopasowane czasowo zmiany częstości akcji serca od wartości początkowej (dzień -1 przed podaniem pierwszej dawki nintedanibu (BIBF 1120)) do dnia 1 (pierwsza dawka leku nintedanib (BIBF 1120)) i do dnia 15 (stan stacjonarny) w okresie od 1 do 12 godzin oceniano za pomocą testu t dla obserwacji w parach. Przedstawiono średnie różnice między wartościami po leczeniu (dni 1 i 15) a wartościami wyjściowymi (dzień -1) wraz z dwustronnymi 90% przedziałami ufności.

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 1 i dniu 15.

Częstość pacjentów z maksymalną dopasowaną czasowo zmianą odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowej, skategoryzowaną według wielkości zmiany, obliczoną oddzielnie dla dnia 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Odstęp QTcF to odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowany o wpływ częstości akcji serca (HR) za pomocą wzoru Fridericia.

Podana jest liczba pacjentów z maksymalną dopasowaną czasowo zmianą odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowej obserwowaną w każdym punkcie czasowym, tj. 9 punktów czasowych w dniu 1. i 10 punktów czasowych w dniu 15. Zdefiniowano 3 kategorie poszczególnych wydłużeń QTcF od wartości początkowej do wartości maksymalnej:

<= 30 milisekund (ms)

> 30 do 60 milisekund (ms)

> 60 milisekund (ms) Zmiany dłuższe niż 60 ms w odstępie QTcF reprezentują znaczące zmiany. Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Częstość występowania pacjentów z maksymalnym odstępem QT dopasowanym czasowo (odstęp w zapisie elektrokardiogramu (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) Zmiana od wartości początkowej, sklasyfikowana według wielkości zmiany, dni 1 i 15

Podana jest liczba pacjentów z maksymalną dopasowaną czasowo zmianą odstępu QT w stosunku do wartości wyjściowych obserwowaną w każdym punkcie czasowym, tj. 9 punktów czasowych w dniu 1. i 10 punktów czasowych w dniu 15. Zdefiniowano 3 kategorie poszczególnych wydłużeń QTcF od wartości początkowej do wartości maksymalnej:

<= 30 milisekund (ms)

> 30 do 60 milisekund (ms)

> 60 milisekund (ms) Zmiany dłuższe niż 60 ms w odstępie QT reprezentują znaczące zmiany. Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Liczba uczestników z nowym (nieobecnym w żadnym momencie przed podaniem dawki) początkiem QTcF ≤450 milisekund (ms), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Odstęp QTcF to odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowany o wpływ częstości akcji serca (HR) za pomocą wzoru Fridericia.

Liczba uczestników, u których wystąpił nowy odstęp QTcF ≤450 milisekund (ms) (nieobecny w żadnym momencie przed podaniem dawki) w dniu 1. (pierwsza dawka leku nintedanib (BIBF 1120)) i dniu 15. (stan stacjonarny) w porównaniu z wartością wyjściową (dzień -1 przed pierwszym podaniem nintedanibu (BIBF 1120)).

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Liczba uczestników z nowym (nieobecnym w żadnym momencie przed podaniem dawki) początkiem odstępu QTcF >450 do 470 milisekund (ms), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Odstęp QTcF to odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowany o wpływ częstości akcji serca (HR) za pomocą wzoru Fridericia.

Liczba uczestników z nowym początkiem odstępu QTcF >450 do 470 milisekund (ms) w dniu 1. (pierwsza dawka leku nintedanib (BIBF 1120)) i dniu 15 (stan stacjonarny) w porównaniu z wartością wyjściową (dzień -1 przed podaniem pierwszej dawki nintedanib (BIBF 1120)).

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Liczba uczestników z nowym początkiem QTcF > 470 do 500 milisekund (ms), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Odstęp QTcF to odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowany o wpływ częstości akcji serca (HR) za pomocą wzoru Fridericia.

Liczba uczestników z nowym początkiem odstępu QTcF > 470 do 500 milisekund (ms) w dniu 1. (pierwsza dawka leku nintedanib (BIBF 1120)) i dniu 15 (stan stacjonarny) w porównaniu z wartością wyjściową (dzień -1 przed podaniem pierwszej nintedanib (BIBF 1120)).

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Liczba uczestników z nowym (nieobecnym w żadnym momencie przed podaniem dawki) początkiem odstępu QTcF > 500 milisekund (ms) (znaczące wydłużenie), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Odstęp QTcF to odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) skorygowany o wpływ częstości akcji serca (HR) za pomocą wzoru Fridericia.

Liczba uczestników z nowym początkiem QTcF > 500 milisekund (ms) (znaczące wydłużenie) w dniu 1 (pierwsza dawka leku nintedanib (BIBF 1120)) i dniu 15 (stan stacjonarny) w porównaniu z wartością wyjściową (dzień -1 przed pierwszym dawkowania nintedanibu (BIBF 1120)).

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Liczba uczestników z nowym (nieobecnym w żadnym momencie przed podaniem dawki) początkiem odstępu QT (odstęp w elektrokardiogramie (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T) > 500 ms (znaczące wydłużenie), dni 1 i 15 cyklu leczenia 1

Liczba uczestników, u których wystąpił nowy odstęp QT (odstęp elektrokardiogramu (EKG) od początku zespołu QRS do końca załamka T)> 500 milisekund (ms) (znaczące wydłużenie) w dniu 1. (pierwsza dawka leku nintedanib (BIBF 1120 )) i dzień 15 (stan stacjonarny) w porównaniu z wartością wyjściową (dzień -1 przed pierwszą dawką nintedanibu (BIBF 1120)).

Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Wartości bezwzględne na początku badania (dzień -1) i w dniu 1 oraz zmiany od punktu początkowego do dnia 1 w każdym punkcie czasowym odstępu PR

Odstęp PR to odstęp elektrokardiogramu (EKG) i jest to czas od początku załamka P do początku zespołu QRS (połączenie załamka Q, załamka R i załamka S). Odzwierciedla przewodzenie przez węzeł przedsionkowo-komorowy (AV). Normalny odstęp PR wynosi od 120 do 200 milisekund (ms) (0,12-0,20 s). Wartości bezwzględne na początku badania (dzień 1. przed podaniem pierwszej dawki nintedanibu) i w dniu 1. (pierwsza dawka leku nintedanibu (BIBF 1120)) oraz zmiany od wartości początkowej do dnia 1. w każdym momencie, tj. 10 punktów czasowych od 0 do 12 w przedziale PR.

Wartości bezwzględne w punkcie wyjściowym (dzień -1) i dniu 15 oraz zmiany od punktu początkowego do dnia 15 w każdym punkcie czasowym odstępu PR

Odstęp PR to odstęp elektrokardiogramu (EKG) i jest to czas od początku załamka P do początku zespołu QRS (połączenie załamka Q, załamka R i załamka S). Odzwierciedla przewodzenie przez węzeł przedsionkowo-komorowy (AV). Normalny odstęp PR wynosi od 120 do 200 milisekund (ms) (0,12-0,20 s). Wartości bezwzględne na początku badania (dzień 1. przed podaniem pierwszej dawki nintedanibu (BIBF 1120) i w dniu 15. (stan stacjonarny) oraz zmiany od wartości początkowej do dnia 15. w każdym punkcie czasowym, tj. 10 punktach czasowych od 0 do 12 w Odstęp PR jest zgłaszany.

Wartości bezwzględne w punkcie wyjściowym (dzień -1) i dniu 1 oraz zmiany od punktu początkowego do dnia 1 w każdym punkcie czasowym w odstępie QRS

Odstęp QRS jest odstępem elektrokardiogramu (EKG) i jest odstępem czasu od początku do końca zespołu QRS (połączenie załamka Q, załamka R i załamka S). Normalny czas trwania zespołu QRS jest krótszy niż 120 milisekund (ms). Wartości bezwzględne i zmiany od wartości wyjściowych (dzień 1. przed podaniem pierwszej dawki nintedanibu) do dnia 1. (pierwsza dawka leku nintedanib (BIBF 1120)) w każdym punkcie czasowym, tj. 10 punktach czasowych od 0 do 12 w zespole QRS Jest zgłoszony.

Wartości bezwzględne w punkcie wyjściowym (dzień -1) i dniu 15 oraz zmiany od punktu początkowego do dnia 15 w każdym punkcie czasowym w odstępie QRS

Odstęp QRS jest odstępem elektrokardiogramu (EKG) i jest odstępem czasu od początku do końca zespołu QRS (połączenie załamka Q, załamka R i załamka S). Normalny czas trwania zespołu QRS jest krótszy niż 120 milisekund (ms). Podane są wartości bezwzględne i zmiany od wartości wyjściowych (dzień 1. przed podaniem pierwszej dawki nintedanibu) do dnia 15. (stan stacjonarny) w każdym punkcie czasowym, tj. 10 punktach czasowych od 0 do 12 w odstępie QRS.

Częstość występowania pacjentów na podstawie interpretacji pomiarów elektrokardiogramu klinicznego (EKG), obliczana oddzielnie dla dni 1. i 15. cyklu leczenia 1.

Na podstawie interpretacji elektrokardiogramu (EKG) pacjentów podzielono na 3 kategorie:

• Normalny (normalny odczyt EKG to odczyt, który obejmuje następujące prawidłowe wyniki: 1) normalne cechy ogólne; 2) brak arytmii; 3) brak opóźnień przewodzenia; 4) morfologia załamka T w normie; i 5) normalna morfologia załamka U) w dniu 1 lub w dniu 15)
• Nienormalny i nienormalny na początku badania (nieprawidłowy odczyt EKG to odczyt zawierający co najmniej jeden z następujących nieprawidłowych wyników: 1) nieprawidłowe cechy ogólne; 2) arytmia; 3) opóźnienia przewodzenia; 4) morfologia załamka T płaskiego, odwróconego lub dwufazowego; i 5) nieprawidłowa morfologia załamka U) w dniu 1 lub w dniu 15)
• Nienormalny i nowy początek znalezienia; Ramy czasowe: wartości linii bazowej (dzień -1) zostały pobrane dokładnie w tych samych punktach czasowych, co w dniu 15.

Częstość zdarzeń niepożądanych oceniana zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE), wersja 3.0

Liczbę uczestników, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane sklasyfikowane zgodnie z NCI CTCAE wersja 3.0, podano poniżej. Maksymalny stopień nasilenia zdarzenia niepożądanego dla każdego rodzaju zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem został odnotowany dla każdego pacjenta.

Stopień 1 - Łagodne AE Stopień 2 - Umiarkowane AE Stopień 3 - Ciężkie AE Stopień 4 - Zagrażające życiu lub powodujące niepełnosprawność AE Stopień 5 - Śmierć związana z AE

Liczba uczestników, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki

Liczba uczestników, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane, które doprowadziły do ​​zmniejszenia dawki badanego leku, jest zgłaszana dla każdej grupy leczenia.

Liczba uczestników, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania leczenia badanego leku

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi, które doprowadziły do ​​przerwania leczenia badanego leku, jest zgłaszana dla każdej grupy leczenia.

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi wymagającymi lub przedłużającymi hospitalizację

Liczbę uczestników, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane wymagające lub przedłużającej się hospitalizacji pacjentów, podano dla każdej grupy leczenia.

Czas pobytu w szpitalu z powodu zdarzeń niepożądanych wymagających lub przedłużających hospitalizację

Czas trwania hospitalizacji w dniach dla każdego ramienia leczenia podano dla tych pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane wymagające lub przedłużonej hospitalizacji (pacjentów).

Częstość występowania pacjentów z możliwymi klinicznie istotnymi nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi

Liczba pacjentów z możliwymi klinicznie istotnymi nieprawidłowymi wartościami parametrów laboratoryjnych fosfatazy alkalicznej, czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT), kreatyniny, hemoglobiny, czasu protrombinowego (PT) — międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), potasu, limfocytów, sodu, neutrofili, płytek krwi, aminotransferazy asparaginianowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALT), bilirubiny i liczby białych krwinek. Wyświetlane są tylko wartości laboratoryjne z regułą CTCAE dla możliwego znaczenia klinicznego.