Porovnejte bezpečnost a účinnost přípravku BIBF 1120 versus sunitinib.

Experimentální: Nintedanib (BIBF 1120)

Neprodávaná látka: Perorální dávky 200 mg BIBF 1120 dvakrát denně podávané nepřetržitě.

Lék: BIBF 1120

Inhibitor VEGF

Aktivní komparátor: sunitinib

Látka uváděná na trh: Jednou denně perorální dávky 50 mg sunitinibu podávané v opakovaných 6týdenních cyklech: 4 týdny aktivní, 2 týdny přestávka.

Lék: sunitinib

Inhibitor VEGF

Pravděpodobnost míry přežití bez progrese po 9 měsících

Míra přežití bez progrese v 9 měsících je odhadovaná pravděpodobnost, že budete naživu a nebudete mít progresivní onemocnění 9 měsíců po randomizaci.

Progrese byla definována pomocí kritérií hodnocení odpovědi v kritériích pro solidní nádory verze 1.1 (RECIST v1.1), alespoň 20% nárůst součtu nejdelších průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere nejmenší součet nejdelších průměrů zaznamenaných od léčba zahájena společně s absolutním zvýšením součtu nejdelších průměrů alespoň o 5 mm, nebo výskytem jedné či více nových lézí.

Zobrazování nádoru bylo vyšetřovateli provedeno pomocí počítačové tomografie (CT)/zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) každých 12 týdnů po prvním podání zkušebního léku.

Časově přizpůsobená změna od základního do 15. dne v QTcF (interval QT korigovaný vzorcem Fridericia) v 0 hodin (h), v 1 h, ve 2 h, ve 3 h, ve 4 h, v 5 h, v 6 h v 7 h, 10 h a 12 h po podání Nintedanibu (BIBF 1120)

Interval QTcF je interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​korigovaný o účinky srdeční frekvence pomocí vzorce Fridericia. Základní měření QTcF v čase t bylo definováno jako měření QTcF odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna QTcF od výchozí hodnoty do dne 15 v čase t byla definována jako měření QTcF po podání nintedanibu v den 15 získané v čase t mínus měření QTcF na začátku v čase t. 0 h je 5 minut před podáním dávky v den 15.

Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty do 15. dne v QTcF byla modelována pomocí lineárního modelu smíšených efektů pro opakovaná měření, která zahrnovala „čas“ jako opakovaná měření a časovou výchozí hodnotu jako kovariát. Upravené průměry s odpovídajícími 2strannými 90% intervaly spolehlivosti v 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h a 12 h po podání nintedanibu v den 15 jsou hlášeno.

Přežití bez progrese (PFS)

Přežití bez progrese (PFS) od randomizace do výskytu progrese onemocnění (podle RECIST verze 1.1) nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve.

Progrese je definována pomocí kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST v1.1), alespoň 20% zvýšení součtu nejdelších průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere nejmenší součet nejdelších průměrů zaznamenaných od začátku léčby. spolu s absolutním zvýšením součtu nejdelších průměrů alespoň 5 mm, nebo výskytem jedné nebo více nových lézí.

Zobrazování nádoru bylo vyšetřovateli provedeno pomocí počítačové tomografie (CT)/zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) každých 12 týdnů po prvním podání zkušebního léku.

K výpočtu odhadů byla použita Kaplan-Meierova metoda.

Objektivní odezva podle kritérií RECIST

Objektivní odpověď byla definována jako kompletní odpověď (CR, vymizení všech cílových a necílových lézí a žádné nové léze) nebo částečná odpověď (PR, alespoň 30% pokles součtu nejdelších průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční součet nejdelších průměrů a žádné nové léze) podle RECIST verze 1.1. Jsou hlášeny počty účastníků s objektivní odpovědí.

Zobrazování nádoru bylo vyšetřovateli provedeno pomocí počítačové tomografie (CT)/zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) každých 12 týdnů po prvním podání zkušebního léku.

Doba trvání objektivní odpovědi

Doba trvání (měsíce) objektivní odpovědi byla měřena od okamžiku první objektivní odpovědi do doby progrese onemocnění (podle RECIST verze 1.1) nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve.

Objektivní odpověď byla definována jako kompletní odpověď (CR, vymizení všech cílových a necílových lézí a žádné nové léze) nebo částečná odpověď (PR, alespoň 30% pokles součtu nejdelších průměrů cílových lézí, přičemž jako referenční součet nejdelších průměrů a žádné nové léze) podle RECIST verze 1.1.

Zobrazování nádoru bylo vyšetřovateli provedeno pomocí počítačové tomografie (CT)/zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) každých 12 týdnů po prvním podání zkušebního léku. K výpočtu odhadů byla použita Kaplan-Meierova metoda.

Celkové přežití

Celkové přežití bylo vypočteno jako doba (měsíce) od randomizace do úmrtí. Pacienti, u kterých v době analýzy neexistovaly žádné důkazy o úmrtí, byli cenzurováni k datu, kdy bylo naposledy známo, že byli naživu.

K výpočtu odhadů byla použita Kaplan-Meierova metoda.

Čas do progrese

Čas do progrese je definován jako časové období od randomizace do objektivní progrese nádoru. Pacienti bez progrese (podle RECIST verze 1.1) byli cenzurováni k datu posledního hodnotitelného zobrazení.

Progrese je definována pomocí kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST v1.1), alespoň 20% zvýšení součtu nejdelších průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere nejmenší součet nejdelších průměrů zaznamenaných od začátku léčby. spolu s absolutním zvýšením součtu nejdelších průměrů alespoň 5 mm, nebo výskytem jedné nebo více nových lézí.

Zobrazování nádoru bylo vyšetřovateli provedeno pomocí počítačové tomografie (CT)/zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) každých 12 týdnů po prvním podání zkušebního léku. K výpočtu odhadů byla použita Kaplan-Meierova metoda.

Čas do selhání léčby

Doba do selhání léčby byla definována jako doba od randomizace do objektivní progrese nádoru (podle RECIST verze 1.1), úmrtí, celkového zhoršení zdravotního stavu vyžadujícího přerušení léčby nebo zahájení nové protinádorové léčby, podle toho, co nastalo dříve. Zobrazování nádoru bylo vyšetřovateli provedeno pomocí počítačové tomografie (CT)/zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) každých 12 týdnů po prvním podání zkušebního léku. K výpočtu odhadů byla použita Kaplan-Meierova metoda.

Časově přizpůsobená změna od základní linie do dne 1 v QTcF (interval QT korigovaný vzorcem Fridericia) v 1 hodině (h), ve 2 h, ve 3 h, ve 4 h, v 5 h, v 6 h, v 7 h v 10 h a 12 h po podání Nintedanibu (BIBF 1120)

Interval QTcF je interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​korigovaný o účinky srdeční frekvence pomocí vzorce Fridericia. Základní měření QTcF v čase t bylo definováno jako měření QTcF odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna QTcF od výchozí hodnoty do dne 1 v čase t byla definována jako měření QTcF po podání nintedanibu v den 1 získané v čase t mínus měření QTcF na začátku v čase t.

Časově přizpůsobená změna od výchozího stavu ke dni 1 v QTcF byla modelována pomocí lineárního modelu smíšených efektů pro opakovaná měření, která zahrnovala „čas“ jako opakovaná měření a časovou výchozí hodnotu jako kovariát. Uvádí se upravené průměry s odpovídajícími 2-strannými 90% intervaly spolehlivosti po 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h a 12 h po podání nintedanibu v den 1.

Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty v intervalu QTcF (interval QT korigovaný vzorcem Fridericia) v době maximální plazmatické koncentrace Nintedanibu každého účastníka (BIBF 1120), vypočtené samostatně pro dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

Interval QTcF je interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​korigovaný na účinky srdeční frekvence (HR) pomocí vzorce Fridericia. Základní měření QTcF v čase t bylo definováno jako měření QTcF odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově odpovídající změna od výchozí hodnoty do dne 1 (den 15) v QTcF v čase t byla definována jako měření QTcF po podání nintedanibu v den 1 (den 15) získané v čase t mínus měření QTcF na začátku v čase t.

Pro každého účastníka byla získána „časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty ke dni 1 (den 15) v QTcF“ v době maximální plazmatické koncentrace nintedanibu účastníka a byl vypočten průměr pro všechny účastníky. Jsou uvedeny odpovídající oboustranné 90% intervaly spolehlivosti založené na t-rozdělení.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty v intervalu QTcF v době maximální plazmatické koncentrace BIBF 1202 (metabolit Nintedanibu (BIBF 1120)) každého pacienta, vypočtená samostatně pro dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

Základní měření QTcF v čase t bylo definováno jako měření QTcF odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově odpovídající změna od výchozí hodnoty do dne 1 (den 15) v QTcF v čase t byla definována jako měření QTcF po podání nintedanibu v den 1 (den 15) získané v čase t mínus měření QTcF na začátku v čase t.

Pro každého účastníka byla získána „časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty ke dni 1 (den 15) v QTcF“ v době maximální plazmatické koncentrace účastníka BIBF 1202 (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) a byl vypočten průměr pro všechny účastníky. Jsou uvedeny odpovídající oboustranné 90% intervaly spolehlivosti založené na t-rozdělení.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty v intervalu QTcF v době maximální plazmatické koncentrace BIBF 1202-glukuronidu (metabolit Nintedanib (BIBF 1120)) každého pacienta, vypočtená samostatně pro 1. a 15. den léčebného cyklu 1

Základní měření QTcF v čase t bylo definováno jako měření QTcF odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově odpovídající změna od výchozí hodnoty do dne 1 (den 15) v QTcF v čase t byla definována jako měření QTcF po podání nintedanibu v den 1 (den 15) získané v čase t mínus měření QTcF na začátku v čase t.

U každého účastníka byla získána „časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty ke dni 1 (den 15) v QTcF“ v době maximálního BIBF 1202-glukuronidu (metabolitu nintedanibu (BIBF 1120)) účastníka v plazmě a průměr mezi všemi účastníky vypočítané. Jsou uvedeny odpovídající oboustranné 90% intervaly spolehlivosti založené na t-rozdělení.

Časový rámec: Výchozí hodnoty byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Průměrné časově přizpůsobené změny od výchozí hodnoty v intervalu QTcF během 1 hodiny až 12 hodin po podání v 1. a 15. den léčebného cyklu 1

Průměrná časová shoda v intervalu QTcF (interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​korigovaná na účinky srdeční frekvence (HR) podle vzorce Fridericia) se mění o 1 až 12 hodin bylo hodnoceno pomocí t-testu pro párové pozorování. Jsou uvedeny průměrné rozdíly mezi hodnotami po léčbě (1. a 15. den) a výchozí hodnotou (1. den) spolu s oboustrannými 90% mezemi spolehlivosti.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 1 a v den 15.

Časově přizpůsobené změny od základního do 15. dne v intervalu QT v 0 hodin (h), v 1 h, ve 2 h, ve 3 h, ve 4 h, v 5 h, v 6 h, v 7 h, v 10 h a 12 hodin po podání Nintedanibu (BIBF 1120)

QT interval je interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku QRS komplexu do konce T vlny. Základní měření QT v čase t bylo definováno jako měření QT odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty do dne 15 v QT v čase t byla definována jako měření QT po podání nintedanibu v den 15 získané v čase t minus základní měření QT v čase t. 0 h je 5 minut před podáním dávky v den 15.

Časově přizpůsobená změna od základní hodnoty do 15. dne v QT byla modelována pomocí lineárního modelu smíšených efektů pro opakovaná měření, která zahrnovala „čas“ jako opakovaná měření a časovou výchozí hodnotu jako kovariát. Upravené průměry s odpovídajícími 2strannými 90% intervaly spolehlivosti v 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h a 12 h po podání nintedanibu v den 15 cyklu 1 jsou hlášeny.

Časově přizpůsobené změny od základní linie do dne 1 v intervalu QT v 1 hodině (h), ve 2 h, ve 3 h, v 4 h, v 5 h, v 6 h, v 7 h, v 10 h a ve 12 h Po dávkování Nintedanibu (BIBF 1120)

QT interval je interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku QRS komplexu do konce T vlny. Základní měření QT v čase t bylo definováno jako měření QT odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty do dne 1 v QT v čase t byla definována jako měření QT po podání nintedanibu v den 1 získané v čase t minus základní měření QT v čase t.

Časově přizpůsobená změna od základní hodnoty do 1. dne v QT byla modelována pomocí lineárního modelu smíšených efektů pro opakovaná měření, která zahrnovala „čas“ jako opakovaná měření a časovou výchozí hodnotu jako kovariát. Uvádí se upravené průměry s odpovídajícími 2-strannými 90% intervaly spolehlivosti po 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h a 12 h po podání nintedanibu v den 1.

Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty v intervalu QT v době maximální plazmatické koncentrace nintedanibu (BIBF 1120) každého pacienta, vypočtená samostatně pro 1. a 15. den léčebného cyklu 1

QT interval je (elektrokardiografický (EKG) interval) od začátku QRS komplexu do konce T vlny. Základní měření QT v čase t bylo definováno jako měření QT odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna od výchozího stavu ke dni 1 (den 15) v QT v čase t byla definována jako měření QT po podání nintedanibu v den 1 (den 15) získané v čase t minus základní měření QT v čase t.

Pro každého účastníka byla získána „časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty ke dni 1 (den 15) v QT“ v době maximální plazmatické koncentrace nintedanibu účastníka a byl vypočten průměr pro všechny účastníky. Jsou uvedeny odpovídající oboustranné 90% intervaly spolehlivosti založené na t-rozdělení.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 1 a v den 15.

Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty v intervalu QT v době maximální plazmatické koncentrace BIBF 1202 (metabolit Nintedanibu (BIBF 1120)) každého pacienta, vypočtená samostatně pro dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

QT interval je (elektrokardiografický (EKG) interval) od začátku QRS komplexu do konce T vlny. Základní měření QT v čase t bylo definováno jako měření QT odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna od výchozího stavu ke dni 1 (den 15) v QT v čase t byla definována jako měření QT po podání nintedanibu v den 1 (den 15) získané v čase t minus základní měření QT v čase t.

Pro každého účastníka byla získána „časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty ke dni 1 (den 15) v QT“ v době maximální plazmatické koncentrace účastníka BIBF 1202 (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) a byl vypočten průměr pro všechny účastníky. Jsou uvedeny odpovídající oboustranné 90% intervaly spolehlivosti založené na t-rozdělení.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty v intervalu QT v době maximální plazmatické koncentrace každého pacienta BIBF 1202-glukuronid (metabolit Nintedanibu (BIBF 1120)), vypočtený samostatně pro dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

QT interval je (elektrokardiografický (EKG) interval) od začátku QRS komplexu do konce T vlny. Základní měření QT v čase t bylo definováno jako měření QT odebrané 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna od výchozího stavu ke dni 1 (den 15) v QT v čase t byla definována jako měření QT po podání nintedanibu v den 1 (den 15) získané v čase t minus základní měření QT v čase t.

Pro každého účastníka byla získána „časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty ke dni 1 (den 15) v QT“ v době maximální koncentrace BIBF 1202-glukuronidu účastníka (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) v plazmě a průměr mezi všemi účastníky vypočítané. Jsou uvedeny odpovídající oboustranné 90% intervaly spolehlivosti založené na t-distribuci. Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly naměřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Průměrné časově přizpůsobené změny od výchozí hodnoty v intervalu QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​během 1 hodiny až 12 hodin po podání dávky v 1. a 15. den léčebného cyklu 1

Průměrný časově přizpůsobený interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​se mění od výchozí hodnoty (den -1 před první dávkou nintedanibu (BIBF 1120) do dne 1 (první dávka léčiva nintedanib (BIBF 1120)) a do dne 15 (ustálený stav) po dobu 1 až 12 hodin byla hodnocena pomocí t-testu pro párové pozorování. Jsou uvedeny průměrné rozdíly mezi hodnotami po léčbě (1. a 15. den) a výchozí hodnotou (1. den) spolu s oboustrannými 90% mezemi spolehlivosti.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 1 a v den 15.

Časově přizpůsobená srdeční frekvence (HR) se mění od základní hodnoty do 15. dne v 0 hodin (h), v 1 h, ve 2 h, ve 3 h, ve 4 h, v 5 h, v 6 h, v 7 h, v 10 hodin a 12 hodin po podání Nintedanibu (BIBF 1120)

Základní měření srdeční frekvence (HR) v čase t bylo definováno jako měření srdeční frekvence shromážděné 1 den před dnem prvního podání nintedanibu (BIBF 1120) v čase t. Časově přizpůsobená změna srdeční frekvence od výchozího stavu do dne 15 v čase t byla definována jako měření srdeční frekvence po podání nintedanibu (BIBF 1120) v den 15 získané v čase t mínus základní měření srdeční frekvence v čase t. 0 h je 5 minut před podáním dávky v den 15.

Časově přizpůsobená změna HR od základní hodnoty do 15. dne byla modelována pomocí lineárního modelu smíšených efektů pro opakovaná měření, která zahrnovala „čas“ jako opakovaná měření a časovou výchozí hodnotu jako kovariát. Upravené průměry s odpovídajícími 2strannými 90% intervaly spolehlivosti v 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h a 12 h po podání nintedanibu (BIBF 1120) na Je hlášen den 15 cyklu 1.

Časově přizpůsobená srdeční frekvence (HR) se mění od základní hodnoty do dne 1 v 1 hodinu (h), ve 2 h, ve 3 h, ve 4 h, v 5 h, v 6 h, v 7 h, v 10 h a v 12 hodin po podání Nintedanibu (BIBF 1120)

Základní měření srdeční frekvence (HR) v čase t bylo definováno jako měření srdeční frekvence shromážděné 1 den před dnem prvního podání nintedanibu (BIBF 1120) v čase t. Časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty do dne 1 v HR v čase t byla definována jako měření HR po podání nintedanibu (BIBF 1120) v den 1 získané v čase t minus základní měření HR v čase t.

Časově přizpůsobená změna HR od základní hodnoty ke dni 1 byla modelována pomocí lineárního modelu smíšených efektů pro opakovaná měření, která zahrnovala „čas“ jako opakovaná měření a časovou výchozí hodnotu jako kovariát. Upravené průměry s odpovídajícími 2strannými 90% intervaly spolehlivosti v 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h a 12 h po podání nintedanibu (BIBF 1120) na Den 1 je hlášen.

Časově přizpůsobená změna srdeční frekvence (HR) od výchozí hodnoty v době maximální plazmatické koncentrace nintedanibu (BIBF 1120) každého pacienta, vypočtená samostatně pro 1. a 15. den léčebného cyklu 1

Základní měření srdeční frekvence (HR) v čase t bylo definováno jako měření srdeční frekvence shromážděné 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna od základní hodnoty do dne 1 (den 15) v HR v čase t byla definována jako měření HR po podání nintedanibu v den 1 (den 15) získané v čase t mínus základní měření HR v čase t.

Pro každého účastníka byla získána „časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty ke dni 1 (den 15) v HR“ v době maximální plazmatické koncentrace nintedanibu účastníka a byl vypočten průměr pro všechny účastníky. Jsou uvedeny odpovídající oboustranné 90% intervaly spolehlivosti založené na t-rozdělení.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Časově přizpůsobená změna srdeční frekvence (HR) od výchozí hodnoty v době maximální plazmatické koncentrace BIBF 1202 (metabolit Nintedanibu (BIBF 1120)) každého pacienta, vypočtená samostatně pro dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

Základní měření srdeční frekvence (HR) v čase t bylo definováno jako měření srdeční frekvence shromážděné 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna od základní hodnoty do dne 1 (den 15) v HR v čase t byla definována jako měření HR po podání nintedanibu v den 1 (den 15) získané v čase t mínus základní měření HR v čase t.

Pro každého účastníka byla získána „časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty ke dni 1 (den 15) v HR“ v době maximální plazmatické koncentrace účastníka BIBF 1202 (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) a byl vypočten průměr pro všechny účastníky. Jsou uvedeny odpovídající oboustranné 90% intervaly spolehlivosti založené na t-rozdělení.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Časově přizpůsobená změna srdeční frekvence (HR) od výchozí hodnoty v době maximální plazmatické koncentrace BIBF 1202-glukuronidu (metabolit Nintedanib (BIBF 1120)) každého pacienta, vypočtená samostatně pro 1. a 15. den léčebného cyklu 1

Základní měření srdeční frekvence (HR) v čase t bylo definováno jako měření srdeční frekvence shromážděné 1 den před dnem prvního podání nintedanibu v čase t. Časově přizpůsobená změna od základní hodnoty do dne 1 (den 15) v HR v čase t byla definována jako měření HR po podání nintedanibu v den 1 (den 15) získané v čase t mínus základní měření HR v čase t.

Pro každého účastníka byla získána „časově přizpůsobená změna od výchozí hodnoty ke dni 1 (den 15) v HR“ v době maximální plazmatické koncentrace účastníka BIBF 1202-glukuronidu (metabolit nintedanibu (BIBF 1120)) a průměr mezi všemi účastníky vypočítané. Jsou uvedeny odpovídající oboustranné 90% intervaly spolehlivosti založené na t-rozdělení.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 1 a v den 15.

Změna průměrného časově přizpůsobeného srdečního tepu (HR) od výchozí hodnoty za 1 až 12 hodin, vypočtená samostatně pro 1. a 15. den léčebného cyklu 1

Průměrné časově přizpůsobené změny srdeční frekvence od výchozí hodnoty (den -1 před první dávkou nintedanibu (BIBF 1120)) do dne 1 (první dávka léku nintedanibu (BIBF 1120)) a do dne 15 (ustálený stav) v průběhu 1 až 12 hodin byla hodnocena pomocí t-testu pro párové pozorování. Jsou uvedeny průměrné rozdíly mezi hodnotami po léčbě (1. a 15. den) a výchozí hodnotou (1. den) spolu s oboustrannými 90% mezemi spolehlivosti.

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 1 a v den 15.

Frekvence pacientů s maximální časově přizpůsobenou změnou intervalu QTcF od výchozí hodnoty kategorizovaná podle velikosti změny, vypočtená samostatně pro 1. a 15. den léčebného cyklu 1

Interval QTcF je interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​korigovaný na účinky srdeční frekvence (HR) pomocí vzorce Fridericia.

Počet pacientů s maximální časově odpovídající změnou od výchozí hodnoty v intervalu QTcF pozorovanou v každém časovém okamžiku, tj. 9 časových bodů v den 1 a 10 časových bodů v den 15 je hlášeno. Byly definovány 3 kategorie jednotlivých zvýšení QTcF od výchozí hodnoty k maximální hodnotě:

<= 30 milisekund (ms)

> 30 až 60 milisekund (ms)

> 60 milisekund (ms) Změny delší než 60 ms v intervalu QTcF představují významné změny. Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Frekvence pacientů s maximálním časově přizpůsobeným QT intervalem (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​změna od výchozí hodnoty kategorizovaná podle velikosti změny, 1. a 15. den

Počet pacientů s maximální časově odpovídající změnou od výchozí hodnoty v QT intervalu pozorovanou v každém časovém okamžiku, tj. je hlášeno 9 časových bodů v den 1 a 10 časových bodů v den 15. Byly definovány 3 kategorie jednotlivých zvýšení QTcF od výchozí hodnoty k maximální hodnotě:

<= 30 milisekund (ms)

> 30 až 60 milisekund (ms)

> 60 milisekund (ms) Změny delší než 60 ms v intervalu QT představují významné změny. Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Počet účastníků s novým (nepřítomným kdykoli před podáním dávky) počátkem QTcF ≤450 milisekund (ms), vypočtený samostatně pro dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

Interval QTcF je interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​korigovaný na účinky srdeční frekvence (HR) pomocí vzorce Fridericia.

Počet účastníků s novým nástupem (nepřítomným v žádném okamžiku před podáním dávky) QTcF ≤ 450 milisekund (ms) v den 1 (první dávka léku nintedanib (BIBF 1120)) a den 15 (ustálený stav) ve srovnání s výchozí hodnotou (den -1 před první dávkou nintedanibu (BIBF 1120)).

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Počet účastníků s novým (nepřítomným kdykoli před podáním dávky) počátkem QTcF >450 až 470 milisekund (ms), vypočtený samostatně pro dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

Interval QTcF je interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​korigovaný na účinky srdeční frekvence (HR) pomocí vzorce Fridericia.

Počet účastníků s novým nástupem QTcF >450 až 470 milisekund (ms) v den 1 (první dávka léku nintedanib (BIBF 1120)) a den 15 (ustálený stav) ve srovnání s výchozí hodnotou (den -1 před první dávkou nintedanib (BIBF 1120)).

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Počet účastníků s novým nástupem QTcF > 470 až 500 milisekund (ms), vypočtený samostatně pro dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

Interval QTcF je interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​korigovaný na účinky srdeční frekvence (HR) pomocí vzorce Fridericia.

Počet účastníků s novým nástupem QTcF > 470 až 500 milisekund (ms) v den 1 (první dávka léku nintedanib (BIBF 1120)) a den 15 (ustálený stav) ve srovnání s výchozí hodnotou (den -1 před první dávkou nintedanib (BIBF 1120)).

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Počet účastníků s novým (nepřítomným kdykoli před podáním dávky) počátkem QTcF > 500 milisekund (ms) (značné prodloužení), vypočteno samostatně pro dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

Interval QTcF je interval QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​korigovaný na účinky srdeční frekvence (HR) pomocí vzorce Fridericia.

Počet účastníků s novým nástupem QTcF > 500 milisekund (ms) (pozoruhodné prodloužení) v den 1 (první dávka léku nintedanib (BIBF 1120)) a den 15 (ustálený stav) ve srovnání s výchozí hodnotou (den -1 před prvním je uváděno dávkování nintedanibu (BIBF 1120)).

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Počet účastníků s novým (nepřítomným kdykoli před podáním dávky) počátkem QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​> 500 ms (pozoruhodné prodloužení), dny 1 a 15 léčebného cyklu 1

Počet účastníků s novým nástupem QT (interval elektrokardiogramu (EKG) od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​> 500 milisekund (ms) (pozoruhodné prodloužení) v den 1 (první dávka léku nintedanib (BIBF 1120) )) a den 15 (ustálený stav) ve srovnání s výchozí hodnotou (den -1 před první dávkou nintedanibu (BIBF 1120)).

Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Absolutní hodnoty ve výchozím stavu (den -1) a den 1 a změny od výchozího stavu do dne 1 v každém časovém okamžiku v PR intervalu

Interval PR je interval elektrokardiogramu (EKG) a je to čas od začátku vlny P do začátku komplexu QRS (kombinace vlny Q, vlny R a vlny S). Odráží vedení přes atrioventrikulární uzel (AV). Normální interval PR je mezi 120 - 200 milisekundami (ms) (0,12-0,20 s). Absolutní hodnoty na začátku (den 1 před první dávkou nintedanibu) a v den 1 (první dávka léku nintedanibu (BIBF 1120)) a změny od výchozí hodnoty do dne 1 v každém časovém okamžiku, tj. 10 časových bodů od 0 do 12 v intervalu PR jsou hlášeny.

Absolutní hodnoty ve výchozím stavu (den -1) a 15. den a změny od výchozího stavu do 15. dne v každém časovém okamžiku v PR intervalu

Interval PR je interval elektrokardiogramu (EKG) a je to čas od začátku vlny P do začátku komplexu QRS (kombinace vlny Q, vlny R a vlny S). Odráží vedení přes atrioventrikulární uzel (AV). Normální interval PR je mezi 120 - 200 milisekundami (ms) (0,12-0,20 s). Absolutní hodnoty na začátku (den 1 před první dávkou nintedanibu (BIBF 1120) a v den 15 (ustálený stav) a změny od výchozí hodnoty do dne 15 v každém časovém okamžiku, tj. 10 časových bodů od 0 do 12 v Uvádí se PR interval.

Absolutní hodnoty ve výchozím stavu (den -1) a den 1 a změny od výchozího stavu do dne 1 v každém časovém okamžiku v intervalu QRS

QRS interval je elektrokardiogramový (EKG) interval a je to časový interval od začátku do konce QRS komplexu (kombinace Q vlny, R vlny a S vlny). Normální trvání QRS je kratší než 120 milisekund (ms). Absolutní hodnoty a změny od výchozí hodnoty (1. den před první dávkou nintedanibu) do 1. dne (první dávka léku nintedanibu (BIBF 1120)) v každém časovém okamžiku, tj. 10 časových bodů od 0 do 12 v intervalu QRS jsou hlášeny.

Absolutní hodnoty ve výchozím stavu (den -1) a 15. den a změny od výchozího stavu do dne 15 v každém časovém okamžiku v intervalu QRS

QRS interval je elektrokardiogramový (EKG) interval a je to časový interval od začátku do konce QRS komplexu (kombinace Q vlny, R vlny a S vlny). Normální trvání QRS je kratší než 120 milisekund (ms). Jsou hlášeny absolutní hodnoty a změny od výchozí hodnoty (1. den před první dávkou nintedanibu) do 15. dne (ustálený stav) v každém časovém okamžiku, tj. 10 časových bodů od 0 do 12 v intervalu QRS.

Frekvence pacientů podle interpretace měření klinického elektrokardiogramu (EKG), vypočtená samostatně pro 1. a 15. den léčebného cyklu 1

Na základě interpretace elektrokardiogramu (EKG) byli pacienti klasifikováni do 3 kategorií:

• Normální (normální odečet EKG by byl odečet, který zahrnuje následující normální nálezy: 1) normální obecné rysy; 2) žádná arytmie; 3) žádné zpoždění vedení; 4) morfologie T-vlny normální; a 5) normální morfologie U-vlny) v den 1 nebo v den 15)
• Není normální a není normální na začátku (abnormální hodnota EKG by byla hodnota, která zahrnuje jeden nebo více z následujících abnormálních nálezů: 1) abnormální obecné rysy; 2) arytmie; 3) zpoždění vedení; 4) morfologie T-vlny ploché, invertované nebo dvoufázové; a 5) abnormální morfologie U-vlny) v den 1 nebo v den 15)
• Není normální a nový začátek nálezu; Časový rámec: Výchozí hodnoty (den -1) byly měřeny přesně ve stejných časových bodech jako v den 15.

Frekvence nežádoucích příhod odstupňovaných podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), verze 3.0 National Cancer Institute

Počet účastníků, u kterých došlo k nežádoucím příhodám odstupňovaným podle NCI CTCAE verze 3.0, je uveden níže. U každého pacienta byl zaznamenán maximální stupeň intenzity nežádoucí příhody pro každý typ nežádoucí příhody související s léčbou.

Stupeň 1 – Mírný AE Stupeň 2 – Střední AE Stupeň 3 – Těžký AE Stupeň 4 – Život ohrožující nebo zneschopňující AE Stupeň 5 – Smrt související s AE

Počet účastníků s nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky

Počet účastníků, kteří zaznamenali nežádoucí příhody, které vedly ke snížení dávky zkušebního léku, je uveden pro každé léčebné rameno.

Počet účastníků s nežádoucími příhodami vedoucími k ukončení zkušebního léku

Počet účastníků s nežádoucími účinky, které vedly k přerušení zkušebního léku, je uveden pro každou léčebnou větev.

Počet účastníků s nežádoucími účinky vyžadujícími nebo prodlužujícími hospitalizaci

Počet účastníků, kteří zaznamenali nežádoucí příhody, které vyžadovaly nebo prodloužily hospitalizaci pacientů, je uveden pro každou léčebnou větev.

Délka pobytu v nemocnici kvůli nežádoucím příhodám vyžadujícím nebo prodlužující hospitalizaci

Doba hospitalizace ve dnech pro každou léčebnou větev se uvádí pro ty pacienty, u kterých se vyskytly nežádoucí příhody, které vyžadovaly nebo prodlužovaly hospitalizaci (pacientů).

Frekvence pacientů s možnými klinicky významnými abnormálními laboratorními hodnotami

Počet pacientů s možnými klinicky významnými abnormálními laboratorními hodnotami laboratorních parametrů alkalická fosfatáza, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), kreatinin, hemoglobin, protrombinový čas (PT) – mezinárodní normalizovaný poměr (INR), draslík, lymfocyty, sodík, neutrofily, krevní destičky, aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), bilirubin a počet bílých krvinek. Jsou zobrazeny pouze laboratorní hodnoty s pravidlem CTCAE pro možnou klinickou významnost.