Comparar Segurança e Eficácia de BIBF 1120 Versus Sunitinib.

Experimental: Nintedanibe (BIBF 1120)

Substância não comercializada: Duas doses orais diárias de 200 mg de BIBF 1120 administradas continuamente.

Medicamento: BIBF 1120

Inibidor de VEGF

Comparador Ativo: sunitinibe

Substância comercializada: Doses orais uma vez ao dia de 50 mg de sunitinibe administradas em ciclos repetidos de 6 semanas: 4 semanas de atividade, 2 semanas de repouso.

Medicamento: sunitinibe

Inibidor de VEGF

Taxas de probabilidade de sobrevivência livre de progressão em 9 meses

A taxa de sobrevida livre de progressão em 9 meses é a probabilidade estimada de estar vivo e não ter doença progressiva em 9 meses após a randomização.

A progressão foi definida usando o Response Evaluation Criteria In Solid Tumours Criteria versão 1.1 (RECIST v1.1), pelo menos um aumento de 20% na soma dos maiores diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma dos maiores diâmetros registrados desde o o tratamento começou junto com um aumento absoluto na soma dos maiores diâmetros de pelo menos 5 mm, ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.

A imagem do tumor foi feita por investigadores usando tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) a cada 12 semanas após a primeira administração do medicamento em estudo.

Mudança de tempo correspondente da linha de base até o dia 15 em QTcF (intervalo QT corrigido pela fórmula Fridericia) às 0 horas (h), às 1 h, às 2 h, às 3 h, às 4 h, às 5 h, às 6 h , às 7h, às 10h e às 12h Após a Dosagem de Nintedanibe (BIBF 1120)

O intervalo QTcF é o intervalo QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para os efeitos da frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia. A medição de QTcF basal no momento t foi definida como a medição de QTcF coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 15 no QTcF no tempo t foi definida como a medição de QTcF após a administração de nintedanibe no dia 15 obtida no tempo t menos a medição de QTcF na linha de base no tempo t. 0 h é 5 min antes da dosagem no Dia 15.

A mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 15 no QTcF foi modelada usando um modelo linear de efeitos mistos para medidas repetidas que incluiu 'tempo' como medidas repetidas e o valor da linha de base correspondente ao tempo como uma covariável. As médias ajustadas com intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes em 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h e 12 h após a administração de nintedanibe no dia 15 de são relatou.

Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)

Sobrevida livre de progressão (PFS) desde a randomização até a ocorrência de progressão da doença (pelo RECIST versão 1.1) ou morte, o que ocorrer primeiro.

A progressão é definida usando os Critérios de Avaliação de Resposta nos Critérios de Tumores Sólidos (RECIST v1.1), pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros mais longos das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma dos diâmetros mais longos registrados desde o início do tratamento juntamente com um aumento absoluto na soma dos maiores diâmetros de pelo menos 5 mm, ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.

A imagem do tumor foi feita por investigadores usando tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) a cada 12 semanas após a primeira administração do medicamento em estudo.

O método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular as estimativas.

Resposta objetiva de acordo com os critérios do RECIST

A resposta objetiva foi definida como resposta completa (CR, o desaparecimento de todas as lesões-alvo e não-alvo e nenhuma nova lesão) ou resposta parcial (RP, pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos maiores diâmetros das lesões-alvo, considerando como referenciar a soma da linha de base dos diâmetros mais longos e sem novas lesões) conforme determinado pelo RECIST versão 1.1. Números de participantes com resposta objetiva são relatados.

A imagem do tumor foi feita por investigadores usando tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) a cada 12 semanas após a primeira administração do medicamento em estudo.

Duração da resposta objetiva

A duração (meses) da resposta objetiva foi medida a partir do momento da primeira resposta objetiva até o momento da progressão da doença (pelo RECIST versão 1.1) ou morte, o que ocorrer primeiro.

A resposta objetiva foi definida como resposta completa (CR, o desaparecimento de todas as lesões-alvo e não-alvo e nenhuma nova lesão) ou resposta parcial (RP, pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos maiores diâmetros das lesões-alvo, considerando como referenciar a soma da linha de base dos diâmetros mais longos e sem novas lesões) conforme determinado pelo RECIST versão 1.1.

A imagem do tumor foi feita por investigadores usando tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) a cada 12 semanas após a primeira administração do medicamento em estudo. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular as estimativas.

Sobrevivência geral

A sobrevida global foi calculada como o tempo (meses) desde a randomização até a morte. Os pacientes para os quais não havia evidência de morte no momento da análise foram censurados na data em que se sabia que estavam vivos pela última vez.

O método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular as estimativas.

Tempo para Progressão

O tempo até a progressão é definido como o período de tempo desde a randomização até a progressão objetiva do tumor. Os pacientes sem progressão (pelo RECIST versão 1.1) foram censurados na data da última imagem avaliável.

A progressão é definida usando os Critérios de Avaliação de Resposta nos Critérios de Tumores Sólidos (RECIST v1.1), pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros mais longos das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma dos diâmetros mais longos registrados desde o início do tratamento juntamente com um aumento absoluto na soma dos maiores diâmetros de pelo menos 5 mm, ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.

A imagem do tumor foi feita por investigadores usando tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) a cada 12 semanas após a primeira administração do medicamento em estudo. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular as estimativas.

Tempo para Falha no Tratamento

O tempo até a falha do tratamento foi definido como o tempo desde a randomização até a progressão objetiva do tumor (pelo RECIST versão 1.1), morte, deterioração global do estado de saúde exigindo a descontinuação do tratamento ou início de um novo tratamento anticancerígeno, o que ocorrer primeiro. A imagem do tumor foi feita por investigadores usando tomografia computadorizada (CT)/ressonância magnética (MRI) a cada 12 semanas após a primeira administração do medicamento em estudo. O método Kaplan-Meier foi usado para calcular as estimativas.

Mudança de tempo combinado da linha de base para o dia 1 em QTcF (intervalo QT corrigido pela fórmula Fridericia) em 1 hora (h), em 2 h, em 3 h, em 4 h, em 5 h, em 6 h, em 7 h , às 10h e às 12h Após a Dosagem de Nintedanibe (BIBF 1120)

O intervalo QTcF é o intervalo QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para os efeitos da frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia. A medição de QTcF basal no momento t foi definida como a medição de QTcF coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o Dia 1 no QTcF no tempo t foi definida como a medição de QTcF após a administração de nintedanibe no Dia 1 obtida no tempo t menos a medição de QTcF na linha de base no tempo t.

A mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o Dia 1 no QTcF foi modelada usando um modelo linear de efeitos mistos para medidas repetidas que incluiu 'tempo' como medidas repetidas e o valor da linha de base correspondente ao tempo como uma covariável. Médias ajustadas com intervalos de confiança de 90% bilaterais correspondentes em 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h e 12 h após a administração de nintedanibe no Dia 1 são relatadas.

Alteração comparável de tempo a partir da linha de base no intervalo QTcF (intervalo QT corrigido pela fórmula Fridericia) no momento da concentração plasmática máxima de nintedanibe de cada participante (BIBF 1120), calculada separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O intervalo QTcF é o intervalo QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para os efeitos da frequência cardíaca (FC) pela fórmula de Fridericia. A medição de QTcF basal no momento t foi definida como a medição de QTcF coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) no QTcF no momento t foi definida como a medição de QTcF após a administração de nintedanibe no dia 1 (dia 15) obtida no momento t menos a medição de QTcF na linha de base no momento t.

Para cada participante, foi obtida a 'mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) em QTcF' no momento da concentração plasmática máxima de nintedanibe do participante e a média entre todos os participantes foi calculada. Intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes com base na distribuição t são relatados.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Alteração comparável no tempo desde a linha de base no intervalo QTcF no momento da concentração plasmática máxima de cada paciente de BIBF 1202 (um metabólito Nintedanibe (BIBF 1120), calculado separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1)

A medição de QTcF basal no momento t foi definida como a medição de QTcF coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) no QTcF no momento t foi definida como a medição de QTcF após a administração de nintedanibe no dia 1 (dia 15) obtida no momento t menos a medição de QTcF na linha de base no momento t.

Para cada participante, foi obtida a 'mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) no QTcF' no momento da concentração plasmática máxima de BIBF 1202 (um metabólito de nintedanibe (BIBF 1120)) do participante e a média entre todos os participantes foi calculada. Intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes com base na distribuição t são relatados.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Alteração comparável no tempo desde a linha de base no intervalo QTcF no momento da concentração plasmática máxima de BIBF 1202-glucuronídeo (um metabólito Nintedanibe (BIBF 1120)), calculada separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

A medição de QTcF basal no momento t foi definida como a medição de QTcF coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) no QTcF no momento t foi definida como a medição de QTcF após a administração de nintedanibe no dia 1 (dia 15) obtida no momento t menos a medição de QTcF na linha de base no momento t.

Para cada participante, foi obtida a 'mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) no QTcF' no momento da concentração plasmática máxima de BIBF 1202-glucuronídeo (um metabólito de nintedanibe (BIBF 1120)) e a média de todos os participantes calculado. Intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes com base na distribuição t são relatados.

Período de tempo: os valores da linha de base foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Alterações correspondentes ao tempo médio desde a linha de base no intervalo QTcF ao longo de 1 h a 12 h após a dosagem nos dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O tempo médio correspondente no intervalo QTcF (intervalo QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para os efeitos da frequência cardíaca (FC) pela fórmula de Fridericia) varia de 1 a 12 horas foi avaliado usando um teste t para observação pareada. São relatadas as diferenças médias entre os valores pós-tratamento (dias 1 e 15) e a linha de base (dia -1), juntamente com os limites de confiança bilateral de 90%.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do Dia 1 e do Dia 15.

Alterações comparáveis ​​de tempo desde a linha de base até o dia 15 no intervalo QT às 0 horas (h), às 1 h, às 2 h, às 3 h, às 4 h, às 5 h, às 6 h, às 7 h, às 10 h e às 12 h Após a Dosagem de Nintedanibe (BIBF 1120)

O intervalo QT é o intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T. A medição do QT basal no momento t foi definida como a medição do QT coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o Dia 15 no QT no tempo t foi definida como a medição do QT após a administração de nintedanibe no Dia 15 obtida no tempo t menos a medição do QT na linha de base no tempo t. 0 h é 5 min antes da dosagem no Dia 15.

A mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 15 no QT foi modelada usando um modelo linear de efeitos mistos para medidas repetidas que incluiu 'tempo' como medidas repetidas e o valor da linha de base correspondente ao tempo como uma covariável. Médias ajustadas com intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes em 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h e 12 h após a administração de nintedanibe no dia 15 do ciclo 1 são relatados.

Alterações comparáveis ​​de tempo desde a linha de base até o dia 1 no intervalo QT em 1 hora (h), às 2 h, às 3 h, às 4 h, às 5 h, às 6 h, às 7 h, às 10 h e às 12 h Após a administração de nintedanibe (BIBF 1120)

O intervalo QT é o intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T. A medição do QT basal no momento t foi definida como a medição do QT coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o Dia 1 no QT no tempo t foi definida como a medição do QT após a administração de nintedanibe no Dia 1 obtida no tempo t menos a medição do QT na linha de base no tempo t.

A mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 no QT foi modelada usando um modelo linear de efeitos mistos para medidas repetidas que incluiu 'tempo' como medidas repetidas e o valor da linha de base correspondente ao tempo como uma covariável. Médias ajustadas com intervalos de confiança de 90% bilaterais correspondentes em 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h e 12 h após a administração de nintedanibe no Dia 1 são relatadas.

Alteração comparável no tempo da linha de base no intervalo QT no momento da concentração plasmática máxima de Nintedanibe (BIBF 1120) de cada paciente, calculada separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O intervalo QT é o intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T. A medição do QT basal no momento t foi definida como a medição do QT coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o Dia 1 (Dia 15) no QT no tempo t foi definida como a medida do QT após a administração de nintedanibe no Dia 1 (Dia 15) obtida no tempo t menos a medida do QT na linha de base no tempo t.

Para cada participante, foi obtida a 'mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) no QT' no momento da concentração plasmática máxima de nintedanibe do participante e a média entre todos os participantes foi calculada. Intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes com base na distribuição t são relatados.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do Dia 1 e do Dia 15.

Alteração comparável no tempo desde a linha de base no intervalo QT no momento da concentração plasmática máxima de BIBF 1202 (um metabólito de Nintedanibe (BIBF 1120)) de cada paciente, calculada separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O intervalo QT é o intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T. A medição do QT basal no momento t foi definida como a medição do QT coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o Dia 1 (Dia 15) no QT no tempo t foi definida como a medida do QT após a administração de nintedanibe no Dia 1 (Dia 15) obtida no tempo t menos a medida do QT na linha de base no tempo t.

Para cada participante, foi obtida a concentração plasmática correspondente à concentração plasmática de BIBF 1202 (um metabólito de nintedanibe (BIBF 1120)) de cada participante e a média entre todos os participantes foi calculada. Intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes com base na distribuição t são relatados.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Alteração comparável no tempo desde a linha de base no intervalo QT no momento da concentração plasmática máxima de cada paciente BIBF 1202-glucuronídeo (um metabólito Nintedanibe (BIBF 1120), calculado separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1)

O intervalo QT é o intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T. A medição do QT basal no momento t foi definida como a medição do QT coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o Dia 1 (Dia 15) no QT no tempo t foi definida como a medida do QT após a administração de nintedanibe no Dia 1 (Dia 15) obtida no tempo t menos a medida do QT na linha de base no tempo t.

Para cada participante, foi obtida a 'mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) no QT' no momento da concentração plasmática máxima de BIBF 1202-glucuronídeo (um metabólito de nintedanibe (BIBF 1120)) e a média de todos os participantes calculado. Intervalos de confiança bilaterais correspondentes de 90% com base na distribuição t são relatados Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do Dia 15.

Alterações correspondentes ao tempo médio desde a linha de base no intervalo QT (intervalo de eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) ao longo de 1 h a 12 h após a administração nos dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O intervalo QT médio correspondente ao tempo (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) muda desde a linha de base (Dia -1 antes da primeira dose de nintedanibe (BIBF 1120) até o Dia 1 (primeira dose da droga nintedanibe (BIBF 1120)) e até o dia 15 (estado estacionário) durante 1 a 12 horas foi avaliada usando um teste t para observação pareada. São relatadas as diferenças médias entre os valores pós-tratamento (dias 1 e 15) e a linha de base (dia -1), juntamente com os limites de confiança bilateral de 90%.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do Dia 1 e do Dia 15.

Alterações da Frequência Cardíaca (FC) de Tempo Comparado Desde a Linha de Base até o Dia 15 às 0 Hora (h), às 1 h, às 2 h, às 3 h, às 4 h, às 5 h, às 6 h, às 7 h, às 10h e 12h Após a Dosagem de Nintedanibe (BIBF 1120)

A medição da frequência cardíaca (FC) basal no momento t foi definida como a medição da FC coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe (BIBF 1120) no momento t. A alteração correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 15 na FC no tempo t foi definida como a medida da FC após a administração de nintedanibe (BIBF 1120) no dia 15 obtida no tempo t menos a medida da FC na linha de base no tempo t. 0 h é 5 min antes da dosagem no Dia 15.

A mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 15 na FC foi modelada usando um modelo linear de efeitos mistos para medidas repetidas que incluiu 'tempo' como medidas repetidas e o valor da linha de base correspondente ao tempo como uma covariável. Médias ajustadas com intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes em 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h e 12 h após a administração de nintedanibe (BIBF 1120) em Dia 15 do ciclo 1 são relatados.

Alterações da Frequência Cardíaca (FC) comparáveis ​​de tempo desde a linha de base até o dia 1 em 1 hora (h), em 2 h, em 3 h, em 4 h, em 5 h, em 6 h, em 7 h, em 10 h e em 12 h Após a Dosagem de Nintedanibe (BIBF 1120)

A medição da frequência cardíaca (FC) basal no momento t foi definida como a medição da FC coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe (BIBF 1120) no momento t. A alteração de tempo igualado desde a linha de base até o Dia 1 na FC no tempo t foi definida como a medida da FC após a administração de nintedanibe (BIBF 1120) no Dia 1 obtida no tempo t menos a medida da FC na linha de base no tempo t.

A mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o Dia 1 na FC foi modelada usando um modelo linear de efeitos mistos para medidas repetidas que incluiu 'tempo' como medidas repetidas e o valor da linha de base correspondente ao tempo como uma covariável. Médias ajustadas com intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes em 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h e 12 h após a administração de nintedanibe (BIBF 1120) em Dia 1 são relatados.

Alteração comparável no tempo desde a linha de base na frequência cardíaca (FC) no momento da concentração plasmática máxima de nintedanibe (BIBF 1120) de cada paciente, calculada separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

A medição basal da frequência cardíaca (FC) no momento t foi definida como a medição da FC coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração da linha de base para o Dia 1 (Dia 15) na FC no tempo t foi definida como a medição da FC após a administração de nintedanibe no Dia 1 (Dia 15) obtida no tempo t menos a medição da FC da linha de base no tempo t.

Para cada participante, foi obtida a 'mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) na FC' no momento da concentração plasmática máxima de nintedanibe do participante e a média entre todos os participantes foi calculada. Intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes com base na distribuição t são relatados.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Alteração comparável no tempo da linha de base na frequência cardíaca (FC) no momento da concentração plasmática máxima de BIBF 1202 (um metabólito de Nintedanibe (BIBF 1120) de cada paciente), calculada separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1)

A medição basal da frequência cardíaca (FC) no momento t foi definida como a medição da FC coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração da linha de base para o Dia 1 (Dia 15) na FC no tempo t foi definida como a medição da FC após a administração de nintedanibe no Dia 1 (Dia 15) obtida no tempo t menos a medição da FC da linha de base no tempo t.

Para cada participante, foi obtida a concentração plasmática correspondente à concentração plasmática de BIBF 1202 (um metabólito de nintedanibe (BIBF 1120)) de cada participante e a média entre todos os participantes foi calculada. Intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes com base na distribuição t são relatados.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Alteração comparável no tempo desde a linha de base na frequência cardíaca (FC) no momento da concentração plasmática máxima de BIBF 1202-glucuronídeo (um metabólito de Nintedanibe (BIBF 1120)), calculada separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

A medição basal da frequência cardíaca (FC) no momento t foi definida como a medição da FC coletada 1 dia antes do dia da primeira administração de nintedanibe no momento t. A alteração da linha de base para o Dia 1 (Dia 15) na FC no tempo t foi definida como a medição da FC após a administração de nintedanibe no Dia 1 (Dia 15) obtida no tempo t menos a medição da FC da linha de base no tempo t.

Para cada participante, foi obtida a 'mudança correspondente ao tempo desde a linha de base até o dia 1 (dia 15) na FC' no momento da concentração plasmática máxima de BIBF 1202-glucuronídeo (um metabólito de nintedanibe (BIBF 1120)) e a média de todos os participantes calculado. Intervalos de confiança bilaterais de 90% correspondentes com base na distribuição t são relatados.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do Dia 1 e do Dia 15.

Alteração da Frequência Cardíaca (FC) Média de Tempo Comparado da Linha de Base em 1 a 12 Horas, Calculada Separadamente para os Dias 1 e 15 do Ciclo de Tratamento 1

Mudanças médias da frequência cardíaca de acordo com o tempo desde a linha de base (Dia -1 antes da primeira dose de nintedanibe (BIBF 1120)) até o Dia 1 (primeira dose do medicamento nintedanibe (BIBF 1120)) e até o Dia 15 (estado estacionário) de 1 a 12 horas foi avaliada usando um teste t para observação pareada. São relatadas as diferenças médias entre os valores pós-tratamento (dias 1 e 15) e a linha de base (dia -1), juntamente com os limites de confiança bilateral de 90%.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do Dia 1 e do Dia 15.

Frequência de pacientes com alteração máxima do intervalo QTcF de tempo correspondente desde a linha de base categorizada pela magnitude da alteração, calculada separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O intervalo QTcF é o intervalo QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para os efeitos da frequência cardíaca (FC) pela fórmula de Fridericia.

É relatado o número de pacientes com alteração máxima correspondente ao tempo desde a linha de base no intervalo QTcF observado em cada ponto no tempo, ou seja, 9 pontos no tempo no Dia 1 e 10 pontos no tempo no Dia 15. Foram definidas 3 categorias de aumentos individuais de QTcF desde a linha de base até o valor máximo:

<= 30 milissegundos (ms)

> 30 a 60 milissegundos (ms)

> 60 milissegundos (ms) Alterações de mais de 60 ms no intervalo QTcF representam alterações notáveis. Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Frequência de pacientes com intervalo QT de tempo máximo combinado (intervalo de eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) alteração da linha de base categorizada pela magnitude da alteração, dias 1 e 15

É relatado o número de pacientes com alteração máxima correspondente ao tempo desde a linha de base no intervalo QT observado em cada ponto no tempo, ou seja, 9 pontos no tempo no Dia 1 e 10 pontos no tempo no Dia 15. Foram definidas 3 categorias de aumentos individuais de QTcF desde a linha de base até o valor máximo:

<= 30 milissegundos (ms)

> 30 a 60 milissegundos (ms)

> 60 milissegundos (ms) Alterações de mais de 60 ms no intervalo QT representam alterações notáveis. Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Número de participantes com novo (ausente em qualquer momento pré-dose) início de QTcF ≤450 milissegundos (ms), calculado separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O intervalo QTcF é o intervalo QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para os efeitos da frequência cardíaca (FC) pela fórmula de Fridericia.

Número de participantes com novo início (não presente em qualquer momento pré-dose) de QTcF ≤450 milissegundos (ms) no Dia 1 (primeira dose do fármaco nintedanibe (BIBF 1120)) e Dia 15 (estado estacionário) em comparação com a linha de base (Dia -1 antes da primeira dose de nintedanibe (BIBF 1120)).

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Número de participantes com novo (ausente em qualquer momento pré-dose) início de QTcF > 450 a 470 milissegundos (ms), calculado separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O intervalo QTcF é o intervalo QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para os efeitos da frequência cardíaca (FC) pela fórmula de Fridericia.

Número de participantes com novo início de QTcF >450 a 470 milissegundos (ms) no Dia 1 (primeira dose do medicamento nintedanibe (BIBF 1120)) e Dia 15 (estado estacionário) em comparação com a linha de base (Dia -1 antes da primeira dosagem de nintedanibe (BIBF 1120)) é relatado.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Número de participantes com novo início de QTcF> 470 a 500 milissegundos (ms), calculado separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O intervalo QTcF é o intervalo QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para os efeitos da frequência cardíaca (FC) pela fórmula de Fridericia.

Número de participantes com novo início de QTcF> 470 a 500 milissegundos (ms) no Dia 1 (primeira dose do medicamento nintedanibe (BIBF 1120)) e Dia 15 (estado estacionário) em comparação com a linha de base (Dia -1 antes da primeira dosagem de nintedanibe (BIBF 1120)) é relatado.

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Número de participantes com novo (ausente em qualquer momento pré-dose) início de QTcF> 500 milissegundos (ms) (prolongamento notável), calculado separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

O intervalo QTcF é o intervalo QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) corrigido para os efeitos da frequência cardíaca (FC) pela fórmula de Fridericia.

Número de participantes com novo início de QTcF> 500 milissegundos (ms) (prolongamento notável) no Dia 1 (primeira dose da droga nintedanibe (BIBF 1120)) e Dia 15 (estado estacionário) em comparação com a linha de base (Dia -1 antes da primeira dosagem de nintedanibe (BIBF 1120)).

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Número de participantes com novo (ausente em qualquer momento pré-dose) início de QT (intervalo de eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T) > 500 ms (prolongamento notável), dias 1 e 15 do Ciclo de Tratamento 1

Número de participantes com novo início de QT (intervalo do eletrocardiograma (ECG) desde o início do complexo QRS até o final da onda T)> 500 milissegundos (ms) (prolongamento notável) no Dia 1 (primeira dose do medicamento nintedanibe (BIBF 1120 )) e Dia 15 (estado estacionário) em comparação com a linha de base (Dia -1 antes da primeira dose de nintedanibe (BIBF 1120)).

Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Valores absolutos na linha de base (dia -1) e dia 1 e alterações da linha de base ao dia 1 em cada ponto no tempo no intervalo PR

O intervalo PR é um intervalo de eletrocardiograma (ECG) e é o tempo desde o início da onda P até o início do complexo QRS (combinação da onda Q, onda R e onda S). Ele reflete a condução através do nó atrioventricular (AV). O intervalo PR normal é entre 120 - 200 milissegundos (ms) (0,12-0,20s) de duração. Valores absolutos na linha de base (Dia-1 antes da primeira dose de nintedanibe) e no Dia 1 (primeira dose do fármaco de nintedanibe (BIBF 1120)) e mudanças desde a linha de base até o Dia 1 em cada ponto no tempo, ou seja, 10 pontos no tempo a partir de 0 a 12 no intervalo PR são relatados.

Valores absolutos na linha de base (Dia -1) e dia 15 e alterações da linha de base até o dia 15 em cada ponto no tempo no intervalo PR

O intervalo PR é um intervalo de eletrocardiograma (ECG) e é o tempo desde o início da onda P até o início do complexo QRS (combinação da onda Q, onda R e onda S). Ele reflete a condução através do nó atrioventricular (AV). O intervalo PR normal é entre 120 - 200 milissegundos (ms) (0,12-0,20s) de duração. Valores absolutos na linha de base (Dia-1 antes da primeira dose de nintedanibe (BIBF 1120) e no Dia 15 (estado estacionário) e mudanças da linha de base para o Dia 15 em cada ponto no tempo, ou seja, 10 pontos no tempo de 0 a 12 no intervalo PR são relatados.

Valores absolutos na linha de base (dia -1) e dia 1 e alterações da linha de base ao dia 1 em cada ponto no tempo no intervalo QRS

O intervalo QRS é um intervalo de eletrocardiograma (ECG) e é o intervalo de tempo desde o início até o final do complexo QRS (combinação da onda Q, onda R e onda S). A duração normal do QRS é inferior a 120 milissegundos (ms). Valores absolutos e alterações desde a linha de base (Dia-1 antes da primeira dose de nintedanibe) até o Dia 1 (primeira dose do fármaco de nintedanibe (BIBF 1120)) em cada ponto no tempo, ou seja, 10 pontos no tempo de 0 a 12 no intervalo QRS são relatados.

Valores absolutos na linha de base (Dia -1) e dia 15 e alterações da linha de base até o dia 15 em cada ponto no tempo no intervalo QRS

O intervalo QRS é um intervalo de eletrocardiograma (ECG) e é o intervalo de tempo desde o início até o final do complexo QRS (combinação da onda Q, onda R e onda S). A duração normal do QRS é inferior a 120 milissegundos (ms). Valores absolutos e alterações desde a linha de base (Dia 1 antes da primeira dose de nintedanibe) até o Dia 15 (estado estacionário) em cada ponto no tempo, ou seja, 10 pontos no tempo de 0 a 12 no intervalo QRS são relatados.

Frequência de pacientes por interpretação de medição de eletrocardiograma clínico (ECG), calculada separadamente para os dias 1 e 15 do ciclo de tratamento 1

Com base na interpretação do eletrocardiograma (ECG), os pacientes foram classificados em 3 categorias:

• Normal (uma leitura de ECG normal seria uma leitura que inclui os seguintes achados normais: 1) características gerais normais; 2) sem arritmia; 3) sem atrasos de condução; 4) morfologia da onda T normal; e 5) morfologia de onda U normal) no Dia 1 ou no Dia 15)
• Anormal e anormal na linha de base (uma leitura de ECG anormal seria uma leitura que inclui um ou mais dos seguintes achados anormais: 1) características gerais anormais; 2) arritmia; 3) atrasos de condução; 4) Morfologia da onda T plana, invertida ou bifásica; e 5) morfologia anormal da onda U) no Dia 1 ou no Dia 15)
• Achado não normal e novo; Período de tempo: os valores da linha de base (Dia -1) foram obtidos exatamente nos mesmos pontos de tempo do dia 15.

Frequência de eventos adversos classificados de acordo com os critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (NCI CTCAE), versão 3.0

O número de participantes que apresentaram eventos adversos classificados de acordo com NCI CTCAE versão 3.0 é relatado abaixo. O grau máximo de intensidade de evento adverso para cada tipo de evento adverso relacionado ao tratamento foi registrado para cada paciente.

Grau 1 - EA leve Grau 2 - EA moderado Grau 3 - EA grave Grau 4 - EA com risco de vida ou incapacitante Grau 5 - Morte relacionada a EA

Número de participantes com eventos adversos que levaram à redução da dose

O número de participantes que apresentaram eventos adversos que levaram à redução da dose do medicamento em estudo é relatado para cada braço de tratamento.

Número de participantes com eventos adversos que levaram à descontinuação do medicamento experimental

O número de participantes com eventos adversos que levam à descontinuação do medicamento em estudo é relatado para cada braço de tratamento.

Número de participantes com eventos adversos que requerem ou prolongam a hospitalização

O número de participantes que apresentaram eventos adversos que exigiram ou prolongaram a hospitalização dos pacientes é relatado para cada braço de tratamento.

Duração das Internações Hospitalares Devido a Eventos Adversos que Exigiram ou Prolongaram a Hospitalização

A duração da hospitalização em dias para cada braço de tratamento é relatada para os pacientes que apresentaram eventos adversos que exigiram ou prolongaram a hospitalização (dos pacientes).

Frequência de pacientes com possíveis valores laboratoriais anormais clinicamente significativos

Número de pacientes com possíveis valores laboratoriais anormais clinicamente significativos para os parâmetros laboratoriais fosfatase alcalina, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), creatinina, hemoglobina, tempo de protrombina (PT)-razão normalizada internacional (INR), potássio, linfócitos, sódio, neutrófilos, plaquetas, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), bilirrubina e contagem de glóbulos brancos. Somente valores de laboratório com regra CTCAE para possível significado clínico são exibidos.