Compare la seguridad y la eficacia de BIBF 1120 versus sunitinib.

Experimental: Nintedanib (BIBF 1120)

Sustancia no comercializada: Dosis orales de 200 mg de BIBF 1120 dos veces al día administradas de forma continua.

Droga: BIBF 1120

Inhibidor de VEGF

Comparador activo: sunitinib

Sustancia comercializada: dosis orales de 50 mg de sunitinib una vez al día administradas en ciclos repetidos de 6 semanas: 4 semanas activo, 2 semanas de descanso.

Droga: sunitinib

Inhibidor de VEGF

Tasas de probabilidad de supervivencia libre de progresión a los 9 meses

La tasa de supervivencia libre de progresión a los 9 meses es la probabilidad estimada de estar vivo y no tener enfermedad progresiva a los 9 meses después de la aleatorización.

La progresión se definió utilizando Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria versión 1.1 (RECIST v1.1), al menos un 20% de aumento en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de los diámetros más largos registrados desde la el inicio del tratamiento junto con un aumento absoluto en la suma de los diámetros mayores de al menos 5 mm, o la aparición de una o más nuevas lesiones.

Los investigadores obtuvieron imágenes del tumor mediante tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM) cada 12 semanas después de la primera administración del medicamento del ensayo.

Cambio cronometrado desde el inicio hasta el día 15 en QTcF (intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia) a las 0 horas (h), a las 1 h, a las 2 h, a las 3 h, a las 4 h, a las 5 h, a las 6 h , a las 7 h, a las 10 h y a las 12 h después de la dosificación de nintedanib (BIBF 1120)

El intervalo QTcF es el intervalo QT (intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) corregido por los efectos de la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia. La medición de QTcF inicial en el tiempo t se definió como la medición de QTcF recopilada 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el día 15 en QTcF en el tiempo t se definió como la medición de QTcF después de la administración de nintedanib en el día 15 obtenida en el tiempo t menos la medición de QTcF inicial en el tiempo t. 0 h es 5 min antes de la dosificación el día 15.

Se modeló el cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 15 en QTcF mediante un modelo lineal de efectos mixtos para medidas repetidas que incluían "tiempo" como medidas repetidas y el valor de referencia empatado en el tiempo como una covariable. Las medias ajustadas con los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales a las 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h y 12 h después de la dosificación de nintedanib el día 15 son informado.

Supervivencia libre de progresión (PFS)

Supervivencia libre de progresión (PFS) desde la aleatorización hasta la aparición de la progresión de la enfermedad (según RECIST Versión 1.1) o la muerte, lo que ocurra primero.

La progresión se define utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Criterios de Tumores Sólidos (RECIST v1.1), al menos un 20% de aumento en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de los diámetros más largos registrados desde que comenzó el tratamiento junto con un aumento absoluto de la suma de los diámetros mayores de al menos 5 mm, o la aparición de una o más lesiones nuevas.

Los investigadores obtuvieron imágenes del tumor mediante tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM) cada 12 semanas después de la primera administración del medicamento del ensayo.

Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcular las estimaciones.

Respuesta objetiva según criterios RECIST

La respuesta objetiva se definió como respuesta completa (RC, la desaparición de todas las lesiones diana y no diana y ausencia de nuevas lesiones) o respuesta parcial (RP, al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana, tomando como referencia la suma inicial de los diámetros más largos y sin nuevas lesiones) según lo determinado por RECIST Versión 1.1. Se informa el número de participantes con respuesta objetiva.

Los investigadores obtuvieron imágenes del tumor mediante tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM) cada 12 semanas después de la primera administración del medicamento del ensayo.

Duración de la respuesta objetiva

La duración (meses) de la respuesta objetiva se midió desde el momento de la primera respuesta objetiva hasta el momento de la progresión de la enfermedad (según RECIST Versión 1.1) o la muerte, lo que ocurriera primero.

La respuesta objetiva se definió como respuesta completa (RC, la desaparición de todas las lesiones diana y no diana y ausencia de nuevas lesiones) o respuesta parcial (RP, al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana, tomando como referencia la suma inicial de los diámetros más largos y sin nuevas lesiones) según lo determinado por RECIST Versión 1.1.

Los investigadores obtuvieron imágenes del tumor mediante tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM) cada 12 semanas después de la primera administración del medicamento del ensayo. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcular las estimaciones.

Sobrevivencia promedio

La supervivencia global se calculó como el tiempo (meses) desde la aleatorización hasta la muerte. Los pacientes para los que no había evidencia de muerte en el momento del análisis fueron censurados en la fecha en que se supo por última vez que estaban vivos.

Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcular las estimaciones.

Tiempo de progresión

El tiempo hasta la progresión se define como el período de tiempo desde la aleatorización hasta la progresión objetiva del tumor. Los pacientes sin progresión (según RECIST versión 1.1) fueron censurados en la fecha de la última imagen evaluable.

La progresión se define utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Criterios de Tumores Sólidos (RECIST v1.1), al menos un 20% de aumento en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de los diámetros más largos registrados desde que comenzó el tratamiento junto con un aumento absoluto de la suma de los diámetros mayores de al menos 5 mm, o la aparición de una o más lesiones nuevas.

Los investigadores obtuvieron imágenes del tumor mediante tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM) cada 12 semanas después de la primera administración del medicamento del ensayo. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcular las estimaciones.

Tiempo hasta el fracaso del tratamiento

El tiempo hasta el fracaso del tratamiento se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión objetiva del tumor (según RECIST versión 1.1), la muerte, el deterioro global del estado de salud que requiere la interrupción del tratamiento o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer, lo que ocurra primero. Los investigadores obtuvieron imágenes del tumor mediante tomografía computarizada (TC)/imágenes por resonancia magnética (IRM) cada 12 semanas después de la primera administración de la medicación del ensayo. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcular las estimaciones.

Cambio cronometrado desde el inicio hasta el día 1 en QTcF (intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia) a la 1 hora (h), a las 2 h, a las 3 h, a las 4 h, a las 5 h, a las 6 h, a las 7 h , a las 10 h y a las 12 h después de la dosificación de nintedanib (BIBF 1120)

El intervalo QTcF es el intervalo QT (intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) corregido por los efectos de la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia. La medición de QTcF inicial en el tiempo t se definió como la medición de QTcF recopilada 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 en QTcF en el tiempo t se definió como la medición de QTcF después de la administración de nintedanib en el Día 1 obtenida en el tiempo t menos la medición de QTcF inicial en el tiempo t.

El cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 en QTcF se modeló utilizando un modelo lineal de efectos mixtos para medidas repetidas que incluían "tiempo" como medidas repetidas y el valor de referencia empatado en el tiempo como una covariable. Se informan las medias ajustadas con los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales a 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h y 12 h después de la dosificación de nintedanib el día 1.

Cambio cronometrado desde el inicio en el intervalo QTcF (intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia) en el momento de la concentración plasmática máxima de nintedanib de cada participante (BIBF 1120), calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QTcF es el intervalo QT (intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) corregido por los efectos de la frecuencia cardíaca (FC) mediante la fórmula de Fridericia. La medición de QTcF inicial en el tiempo t se definió como la medición de QTcF recopilada 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 (Día 15) en QTcF en el tiempo t se definió como la medición de QTcF después de la administración de nintedanib en el Día 1 (Día 15) obtenida en el tiempo t menos la medición de QTcF inicial en el tiempo t.

Para cada participante, se obtuvo el "cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 (día 15) en QTcF" en el momento de la concentración plasmática máxima de nintedanib del participante y se calculó la media de todos los participantes. Se informan los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales basados ​​en la distribución t.

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Cambio cronometrado desde el inicio en el intervalo QTcF en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202 (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) de cada paciente, calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

La medición de QTcF inicial en el tiempo t se definió como la medición de QTcF recopilada 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 (Día 15) en QTcF en el tiempo t se definió como la medición de QTcF después de la administración de nintedanib en el Día 1 (Día 15) obtenida en el tiempo t menos la medición de QTcF inicial en el tiempo t.

Para cada participante, se obtuvo el "cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 (día 15) en QTcF" en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202 (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) del participante y se calculó la media de todos los participantes. Se informan los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales basados ​​en la distribución t.

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Cambio cronometrado desde el inicio en el intervalo QTcF en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202-glucurónido (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) de cada paciente, calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

La medición de QTcF inicial en el tiempo t se definió como la medición de QTcF recopilada 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 (Día 15) en QTcF en el tiempo t se definió como la medición de QTcF después de la administración de nintedanib en el Día 1 (Día 15) obtenida en el tiempo t menos la medición de QTcF inicial en el tiempo t.

Para cada participante, se obtuvo el "cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 (día 15) en QTcF" en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202-glucurónido (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) y la media de todos los participantes calculado. Se informan los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales basados ​​en la distribución t.

Período de tiempo: los valores de referencia se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Cambios promedio pareados en el tiempo desde el inicio en el intervalo QTcF durante 1 h a 12 h después de la dosificación en los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El tiempo promedio emparejado en el intervalo QTcF (intervalo QT [intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T] corregido por los efectos de la frecuencia cardíaca (FC) por la fórmula de Fridericia) cambia entre 1 y 12 horas se evaluó usando una prueba t para observación pareada. Se informan las diferencias medias entre los valores posteriores al tratamiento (Días 1 y 15) y los valores iniciales (Día -1) junto con los límites de confianza bilaterales del 90 %.

Período de tiempo: los valores de referencia (Día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el Día 1 y el Día 15.

Cambios cronometrados desde el inicio hasta el día 15 en el intervalo QT a las 0 horas (h), a las 1 h, a las 2 h, a las 3 h, a las 4 h, a las 5 h, a las 6 h, a las 7 h, a las 10 h y a las 12 h después de la dosificación de nintedanib (BIBF 1120)

El intervalo QT es el intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T. La medición del QT inicial en el tiempo t se definió como la medición del QT obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el día 15 en QT en el tiempo t se definió como la medición de QT después de la administración de nintedanib en el día 15 obtenida en el tiempo t menos la medición de QT inicial en el tiempo t. 0 h es 5 min antes de la dosificación el día 15.

El cambio de tiempo coincidente desde la línea de base hasta el día 15 en QT se modeló mediante un modelo lineal de efectos mixtos para medidas repetidas que incluían "tiempo" como medidas repetidas y el valor de línea de base emparejado en el tiempo como una covariable. Medias ajustadas con los correspondientes intervalos de confianza bilaterales del 90 % a las 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h y 12 h después de la dosificación de nintedanib el día 15 del ciclo 1 son reportados.

Cambios pareados en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 en el intervalo QT a la hora (h), a las 2 h, a las 3 h, a las 4 h, a las 5 h, a las 6 h, a las 7 h, a las 10 h y a las 12 h Después de la dosificación de nintedanib (BIBF 1120)

El intervalo QT es el intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T. La medición del QT inicial en el tiempo t se definió como la medición del QT obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 en QT en el tiempo t se definió como la medición de QT después de la administración de nintedanib en el Día 1 obtenida en el tiempo t menos la medición de QT inicial en el tiempo t.

Se modeló el cambio de tiempo coincidente desde la línea de base hasta el día 1 en el intervalo QT mediante un modelo lineal de efectos mixtos para medidas repetidas que incluían "tiempo" como medidas repetidas y el valor de línea de base emparejado en el tiempo como una covariable. Se informan las medias ajustadas con los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales a 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h y 12 h después de la dosificación de nintedanib el día 1.

Cambio cronometrado desde el inicio en el intervalo QT en el momento de la concentración plasmática máxima de nintedanib de cada paciente (BIBF 1120), calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QT es el intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T. La medición del QT inicial en el tiempo t se definió como la medición del QT obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 (Día 15) en QT en el tiempo t se definió como la medición de QT después de la administración de nintedanib en el Día 1 (Día 15) obtenida en el tiempo t menos la medición de QT inicial en el tiempo t.

Para cada participante, se obtuvo el "cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 (día 15) en QT" en el momento de la concentración plasmática máxima de nintedanib del participante y se calculó la media de todos los participantes. Se informan los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales basados ​​en la distribución t.

Período de tiempo: los valores de referencia (Día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el Día 1 y el Día 15.

Cambio cronometrado desde el inicio en el intervalo QT en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202 (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) de cada paciente, calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QT es el intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T. La medición del QT inicial en el tiempo t se definió como la medición del QT obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 (Día 15) en QT en el tiempo t se definió como la medición de QT después de la administración de nintedanib en el Día 1 (Día 15) obtenida en el tiempo t menos la medición de QT inicial en el tiempo t.

Para cada participante, se obtuvo el "cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 (día 15) en QT" en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202 (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) del participante y se calculó la media de todos los participantes. Se informan los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales basados ​​en la distribución t.

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Cambio cronometrado desde el inicio en el intervalo QT en el momento de la concentración plasmática máxima de cada paciente BIBF 1202-glucurónido (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120), calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QT es el intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T. La medición del QT inicial en el tiempo t se definió como la medición del QT obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 (Día 15) en QT en el tiempo t se definió como la medición de QT después de la administración de nintedanib en el Día 1 (Día 15) obtenida en el tiempo t menos la medición de QT inicial en el tiempo t.

Para cada participante, se obtuvo el "cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 (día 15) en QT" en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202-glucurónido (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) y la media de todos los participantes calculado. Se informan los correspondientes intervalos de confianza del 90 % de dos colas basados ​​en la distribución t Marco de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Cambios promedio coincidentes en el tiempo desde el inicio en el intervalo QT (intervalo de electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) durante 1 h a 12 h después de la dosificación en los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QT (intervalo de electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) de tiempo coincidente cambia desde el inicio (Día -1 antes de la primera dosis de nintedanib (BIBF 1120) hasta el Día 1 (primera dosis de fármaco nintedanib (BIBF 1120)) y hasta el día 15 (estado estacionario) durante 1 a 12 horas se evaluó mediante una prueba t para observación pareada. Se informan las diferencias medias entre los valores posteriores al tratamiento (Días 1 y 15) y los valores iniciales (Día -1) junto con los límites de confianza bilaterales del 90 %.

Período de tiempo: los valores de referencia (Día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el Día 1 y el Día 15.

Cambios en la frecuencia cardíaca (FC) en función del tiempo desde el inicio hasta el día 15 a las 0 horas (h), a las 1 h, a las 2 h, a las 3 h, a las 4 h, a las 5 h, a las 6 h, a las 7 h, a las 10 h y a las 12 h después de la dosificación de Nintedanib (BIBF 1120)

La medición de la frecuencia cardíaca (FC) inicial en el tiempo t se definió como la medición de la frecuencia cardíaca obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib (BIBF 1120) en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el día 15 en FC en el momento t se definió como la medición de FC después de la administración de nintedanib (BIBF 1120) en el día 15 obtenida en el momento t menos la medición de FC inicial en el momento t. 0 h es 5 min antes de la dosificación el día 15.

Se modeló el cambio de tiempo coincidente desde el inicio hasta el día 15 en HR mediante un modelo lineal de efectos mixtos para medidas repetidas que incluían "tiempo" como medidas repetidas y el valor de referencia de tiempo coincidente como una covariable. Medias ajustadas con los correspondientes intervalos de confianza bilaterales del 90 % a las 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h y 12 h después de la dosificación de nintedanib (BIBF 1120) en Se informa el día 15 del Ciclo 1.

Cambios en la frecuencia cardíaca (FC) en función del tiempo desde el inicio hasta el día 1 a la 1 hora (h), a las 2 h, a las 3 h, a las 4 h, a las 5 h, a las 6 h, a las 7 h, a las 10 h y a las 12 h después de la dosificación de nintedanib (BIBF 1120)

La medición de la frecuencia cardíaca (FC) inicial en el tiempo t se definió como la medición de la frecuencia cardíaca obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib (BIBF 1120) en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 en la FC en el momento t se definió como la medición de la FC después de la administración de nintedanib (BIBF 1120) en el Día 1 obtenida en el momento t menos la medición de la FC inicial en el momento t.

Se modeló el cambio cronometrado desde el inicio hasta el día 1 en HR usando un modelo lineal de efectos mixtos para medidas repetidas que incluían "tiempo" como medidas repetidas y el valor de referencia empatado en el tiempo como una covariable. Medias ajustadas con los correspondientes intervalos de confianza bilaterales del 90 % a las 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 10 h y 12 h después de la dosificación de nintedanib (BIBF 1120) en Se informa el día 1.

Cambio cronometrado desde el inicio en la frecuencia cardíaca (FC) en el momento de la concentración plasmática máxima de nintedanib (BIBF 1120) de cada paciente, calculada por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

La medición de la frecuencia cardíaca (FC) inicial en el tiempo t se definió como la medición de la frecuencia cardíaca obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 (Día 15) en la FC en el momento t se definió como la medición de la FC después de la administración de nintedanib en el Día 1 (Día 15) obtenida en el momento t menos la medición de la FC inicial en el momento t.

Para cada participante, se obtuvo el "cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 (día 15) en FC" en el momento de la concentración plasmática máxima de nintedanib del participante y se calculó la media de todos los participantes. Se informan los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales basados ​​en la distribución t.

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Cambio cronometrado desde el inicio en la frecuencia cardíaca (FC) en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202 (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) de cada paciente, calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

La medición de la frecuencia cardíaca (FC) inicial en el tiempo t se definió como la medición de la frecuencia cardíaca obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 (Día 15) en la FC en el momento t se definió como la medición de la FC después de la administración de nintedanib en el Día 1 (Día 15) obtenida en el momento t menos la medición de la FC inicial en el momento t.

Para cada participante, se obtuvo el "cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 (día 15) en FC" en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202 (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) del participante y se calculó la media de todos los participantes. Se informan los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales basados ​​en la distribución t.

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Cambio cronometrado desde el inicio en la frecuencia cardíaca (FC) en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202-glucurónido (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) de cada paciente, calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

La medición de la frecuencia cardíaca (FC) inicial en el tiempo t se definió como la medición de la frecuencia cardíaca obtenida 1 día antes del día de la primera administración de nintedanib en el tiempo t. El cambio cronometrado desde el inicio hasta el Día 1 (Día 15) en la FC en el momento t se definió como la medición de la FC después de la administración de nintedanib en el Día 1 (Día 15) obtenida en el momento t menos la medición de la FC inicial en el momento t.

Para cada participante, se obtuvo el 'cambio pareado en el tiempo desde el inicio hasta el día 1 (día 15) en FC' en el momento de la concentración plasmática máxima de BIBF 1202-glucurónido (un metabolito de nintedanib (BIBF 1120)) y la media de todos los participantes calculado. Se informan los correspondientes intervalos de confianza del 90 % bilaterales basados ​​en la distribución t.

Período de tiempo: los valores de referencia (Día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el Día 1 y el Día 15.

Cambio promedio de la frecuencia cardíaca (FC) en función del tiempo desde el inicio durante 1 a 12 horas, calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

Cambios promedio de la frecuencia cardíaca pareados en el tiempo desde el inicio (día -1 antes de la primera dosis de nintedanib (BIBF 1120)) hasta el día 1 (primera dosis del fármaco nintedanib (BIBF 1120)) y hasta el día 15 (estado estacionario) durante 1 a 12 horas se evaluó mediante una prueba t para observación pareada. Se informan las diferencias medias entre los valores posteriores al tratamiento (Días 1 y 15) y los valores iniciales (Día -1) junto con los límites de confianza bilaterales del 90 %.

Período de tiempo: los valores de referencia (Día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el Día 1 y el Día 15.

Frecuencia de pacientes con cambio máximo del intervalo QTcF pareado en el tiempo desde el inicio categorizados por la magnitud del cambio, calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QTcF es el intervalo QT (intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) corregido por los efectos de la frecuencia cardíaca (FC) mediante la fórmula de Fridericia.

Se informa el número de pacientes con el cambio máximo emparejado en el tiempo desde el inicio en el intervalo QTcF observado en cada punto en el tiempo, es decir, 9 puntos en el día 1 y 10 puntos en el día 15. Se definieron 3 categorías de aumentos individuales de QTcF desde el valor inicial hasta el valor máximo:

<= 30 milisegundos (ms)

> 30 a 60 milisegundos (ms)

> 60 milisegundos (ms) Los cambios de más de 60 ms en el intervalo QTcF representan cambios notables. Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Frecuencia de pacientes con cambio del intervalo QT máximo empatado en el tiempo (intervalo de electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) desde el inicio categorizado por magnitud del cambio, días 1 y 15

Se informa el número de pacientes con el cambio máximo pareado en el tiempo desde el inicio en el intervalo QT observado en cada punto en el tiempo, es decir, 9 puntos en el día 1 y 10 puntos en el día 15. Se definieron 3 categorías de aumentos individuales de QTcF desde el valor inicial hasta el valor máximo:

<= 30 milisegundos (ms)

> 30 a 60 milisegundos (ms)

> 60 milisegundos (ms) Los cambios de más de 60 ms en el intervalo QT representan cambios notables. Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Número de participantes con inicio nuevo (no presente en ningún momento antes de la dosis) de QTcF ≤450 milisegundos (ms), calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QTcF es el intervalo QT (intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) corregido por los efectos de la frecuencia cardíaca (FC) mediante la fórmula de Fridericia.

Número de participantes con inicio nuevo (no presente en ningún momento antes de la dosis) de QTcF ≤450 milisegundos (ms) en el día 1 (primera dosis del fármaco nintedanib (BIBF 1120)) y el día 15 (estado estacionario) en comparación con el valor inicial (día -1 antes de la primera dosis de nintedanib (BIBF 1120)).

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Número de participantes con inicio nuevo (no presente en ningún momento antes de la dosis) de QTcF >450 a 470 milisegundos (ms), calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QTcF es el intervalo QT (intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) corregido por los efectos de la frecuencia cardíaca (FC) mediante la fórmula de Fridericia.

Número de participantes con nueva aparición de QTcF >450 a 470 milisegundos (ms) en el Día 1 (primera dosis de fármaco nintedanib (BIBF 1120)) y el Día 15 (estado estacionario) en comparación con la línea de base (Día -1 antes de la primera dosis de nintedanib (BIBF 1120)).

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Número de participantes con nuevo inicio de QTcF> 470 a 500 milisegundos (ms), calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QTcF es el intervalo QT (intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) corregido por los efectos de la frecuencia cardíaca (FC) mediante la fórmula de Fridericia.

Número de participantes con nueva aparición de QTcF> 470 a 500 milisegundos (ms) en el Día 1 (primera dosis del fármaco nintedanib (BIBF 1120)) y el Día 15 (estado estacionario) en comparación con la línea de base (Día -1 antes de la primera dosis de nintedanib (BIBF 1120)).

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Número de participantes con inicio nuevo (no presente en ningún momento antes de la dosis) de QTcF> 500 milisegundos (ms) (prolongación notable), calculado por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

El intervalo QTcF es el intervalo QT (intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) corregido por los efectos de la frecuencia cardíaca (FC) mediante la fórmula de Fridericia.

Número de participantes con nueva aparición de QTcF> 500 milisegundos (ms) (prolongación notable) en el Día 1 (primera dosis del fármaco nintedanib (BIBF 1120)) y el Día 15 (estado estacionario) en comparación con la línea de base (Día -1 antes de la primera se informa la dosificación de nintedanib (BIBF 1120)).

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Número de participantes con inicio nuevo (no presente en ningún momento antes de la dosis) de QT (intervalo de electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) > 500 ms (prolongación notable), días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

Número de participantes con QT de nueva aparición (intervalo del electrocardiograma (ECG) desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T) > 500 milisegundos (ms) (prolongación notable) el día 1 (primera dosis del fármaco nintedanib (BIBF 1120 )) y el día 15 (estado estacionario) en comparación con el valor inicial (día -1 antes de la primera dosis de nintedanib (BIBF 1120)).

Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Valores absolutos al inicio (día -1) y día 1 y cambios desde el inicio al día 1 en cada momento en el intervalo PR

El intervalo PR es un intervalo de electrocardiograma (ECG) y es el tiempo desde el inicio de la onda P hasta el inicio del complejo QRS (combinación de la onda Q, la onda R y la onda S). Refleja la conducción a través del nódulo auriculoventricular (AV). El intervalo PR normal tiene una duración de entre 120 y 200 milisegundos (ms) (0,12-0,20 s). Valores absolutos al inicio (día 1 antes de la primera dosis de nintedanib) y al día 1 (primera dosis del fármaco de nintedanib (BIBF 1120)) y cambios desde el inicio al día 1 en cada punto en el tiempo, es decir, 10 puntos en el tiempo desde 0 a 12 en el intervalo PR se reportan.

Valores absolutos al inicio (día -1) y día 15 y cambios desde el inicio al día 15 en cada momento en el intervalo PR

El intervalo PR es un intervalo de electrocardiograma (ECG) y es el tiempo desde el inicio de la onda P hasta el inicio del complejo QRS (combinación de la onda Q, la onda R y la onda S). Refleja la conducción a través del nódulo auriculoventricular (AV). El intervalo PR normal tiene una duración de entre 120 y 200 milisegundos (ms) (0,12-0,20 s). Valores absolutos al inicio (día 1 antes de la primera dosis de nintedanib (BIBF 1120) y al día 15 (estado estacionario) y cambios desde el inicio al día 15 en cada punto en el tiempo, es decir, 10 puntos en el tiempo de 0 a 12 en el Se informa el intervalo PR.

Valores absolutos al inicio (día -1) y día 1 y cambios desde el inicio al día 1 en cada momento del intervalo QRS

El intervalo QRS es un intervalo de electrocardiograma (ECG) y es el intervalo de tiempo desde el inicio hasta el final del complejo QRS (combinación de la onda Q, la onda R y la onda S). La duración normal del QRS es inferior a 120 milisegundos (ms). Valores absolutos y cambios desde el inicio (Día 1 antes de la primera dosis de nintedanib) hasta el Día 1 (primera dosis de fármaco de nintedanib (BIBF 1120)) en cada punto en el tiempo, es decir, 10 puntos en el tiempo de 0 a 12 en el intervalo QRS Están reportados.

Valores absolutos al inicio (día -1) y el día 15 y cambios desde el inicio al día 15 en cada momento del intervalo QRS

El intervalo QRS es un intervalo de electrocardiograma (ECG) y es el intervalo de tiempo desde el inicio hasta el final del complejo QRS (combinación de la onda Q, la onda R y la onda S). La duración normal del QRS es inferior a 120 milisegundos (ms). Se notifican los valores absolutos y los cambios desde el inicio (Día 1 antes de la primera dosis de nintedanib) hasta el Día 15 (estado estacionario) en cada punto en el tiempo, es decir, se notifican 10 puntos en el tiempo del 0 al 12 en el intervalo QRS.

Frecuencia de pacientes según la interpretación de la medición del electrocardiograma clínico (ECG), calculada por separado para los días 1 y 15 del ciclo de tratamiento 1

Con base en la interpretación del electrocardiograma (ECG) los pacientes fueron clasificados en 3 categorías:

• Normal (una lectura de ECG normal sería una lectura que incluye los siguientes hallazgos normales: 1) características generales normales; 2) sin arritmia; 3) sin retrasos en la conducción; 4) morfología de onda T normal; y 5) morfología de onda U normal) el día 1 o el día 15)
• No normal y no normal al inicio del estudio (una lectura de ECG anormal sería una lectura que incluye uno o más de los siguientes hallazgos anormales: 1) características generales anormales; 2) arritmia; 3) retrasos en la conducción; 4) morfología de onda T plana, invertida o bifásica; y 5) morfología de onda U anormal) en el día 1 o en el día 15)
• Aparición no normal y nueva de encontrar; Período de tiempo: los valores de referencia (día -1) se tomaron exactamente en los mismos puntos de tiempo que el día 15.

Frecuencia de los eventos adversos calificados según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 3.0

El número de participantes que experimentaron eventos adversos calificados de acuerdo con la versión 3.0 de NCI CTCAE se informa a continuación. El grado máximo de intensidad del evento adverso para cada tipo de evento adverso relacionado con el tratamiento se registró para cada paciente.

Grado 1: EA leve Grado 2: EA moderado Grado 3: EA grave Grado 4: EA potencialmente mortal o incapacitante Grado 5: muerte relacionada con el EA

Número de participantes con eventos adversos que llevaron a la reducción de la dosis

Se informa el número de participantes que experimentaron eventos adversos que llevaron a la reducción de la dosis del medicamento del ensayo para cada brazo de tratamiento.

Número de participantes con eventos adversos que llevaron a la interrupción del fármaco de prueba

Se informa el número de participantes con eventos adversos que conducen a la interrupción del fármaco del ensayo para cada brazo de tratamiento.

Número de participantes con eventos adversos que requieren o prolongan la hospitalización

Se informa el número de participantes que experimentaron eventos adversos que requirieron o prolongaron la hospitalización de los pacientes para cada brazo de tratamiento.

Duración de las estancias hospitalarias debidas a eventos adversos que requieren o prolongan la hospitalización

La duración de la hospitalización en días para cada brazo de tratamiento se informa para aquellos pacientes que experimentaron eventos adversos que requirieron o prolongaron la hospitalización (de los pacientes).

Frecuencia de pacientes con posibles valores de laboratorio anormales clínicamente significativos

Número de pacientes con posibles valores de laboratorio anormales clínicamente significativos para los parámetros de laboratorio fosfatasa alcalina, tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), creatinina, hemoglobina, tiempo de protrombina (PT)-relación normalizada internacional (INR), potasio, linfocitos, sodio, neutrófilos, plaquetas, aspartato amino transferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), bilirrubina y recuento de glóbulos blancos. Solo se muestran los valores de laboratorio con la regla CTCAE para posible significado clínico.