Сравните безопасность и эффективность BIBF 1120 с сунитинибом.

Экспериментальный: Нинтеданиб (BIBF 1120)

Вещество, не продаваемое на рынке: пероральные дозы 200 мг BIBF 1120 два раза в день, принимаемые непрерывно.

Лекарство: БИБФ 1120

Ингибитор VEGF

Активный компаратор: сунитиниб

Продаваемое вещество: пероральные дозы 50 мг сунитиниба один раз в день, принимаемые повторяющимися 6-недельными циклами: 4 недели активности, 2 недели отдыха.

Лекарство: сунитиниб

Ингибитор VEGF

Показатели вероятности выживания без прогрессирования через 9 месяцев

Выживаемость без прогрессирования заболевания через 9 месяцев — это предполагаемая вероятность того, что пациент выживет и не будет иметь прогрессирующего заболевания через 9 месяцев после рандомизации.

Прогрессирование определяли с использованием Критериев оценки ответа при солидных опухолях, версии 1.1 (RECIST v1.1), по крайней мере 20%-ное увеличение суммы самых длинных диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона наименьшую сумму самых длинных диаметров, зарегистрированных с момента Лечение начинали одновременно с абсолютным увеличением суммы самых длинных диаметров не менее чем на 5 мм или появлением одного или нескольких новых очагов.

Визуализация опухоли проводилась исследователями с использованием компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) каждые 12 недель после первого введения исследуемого препарата.

Совпадающие по времени изменения по сравнению с исходным уровнем на 15-й день в QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции) в 0 часов (ч), в 1 ч, в 2 ч, в 3 ч, в 4 ч, в 5 ч, в 6 ч , через 7 часов, через 10 часов и через 12 часов после введения нинтеданиба (BIBF 1120)

Интервал QTcF представляет собой интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т), скорректированный с учетом влияния частоты сердечных сокращений по формуле Фридеричиа. Базовое измерение QTcF в момент времени t определяли как измерение QTcF, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QTcF от исходного уровня до 15-го дня в момент времени t определяли как измерение QTcF после введения нинтеданиба на 15-й день, полученное во время t, минус исходное измерение QTcF во время t. 0 ч — это 5 мин до введения дозы на 15-й день.

Совпадающее по времени изменение от исходного уровня до 15-го дня в QTcF было смоделировано с использованием линейной модели смешанных эффектов для повторных измерений, которая включала «время» в качестве повторных измерений и согласованное по времени базовое значение в качестве ковариации. Скорректированные средние значения с соответствующими двусторонними 90% доверительными интервалами в 0 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 10 ч и 12 ч после приема нинтеданиба на 15-й день составляют сообщил.

Выживание без прогрессии (PFS)

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) от рандомизации до возникновения прогрессирования заболевания (согласно версии 1.1 RECIST) или смерти, в зависимости от того, что наступило раньше.

Прогрессирование определяется с использованием Критериев оценки ответа. Критерии солидных опухолей (RECIST v1.1), по крайней мере, 20% увеличение суммы самых длинных диаметров целевых поражений, принимая в качестве эталона наименьшую сумму самых длинных диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения. вместе с абсолютным увеличением суммы самых длинных диаметров не менее чем на 5 мм или появлением одного или нескольких новых очагов.

Визуализация опухоли проводилась исследователями с использованием компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) каждые 12 недель после первого введения исследуемого препарата.

Для расчета оценок использовался метод Каплана-Мейера.

Объективный ответ в соответствии с критериями RECIST

Объективный ответ определяли как полный ответ (CR, исчезновение всех целевых и нецелевых поражений и отсутствие новых поражений) или частичный ответ (PR, по крайней мере, 30% уменьшение суммы самых длинных диаметров целевых поражений, принимая за ссылаться на исходную сумму самых длинных диаметров и отсутствия новых поражений), как определено RECIST версии 1.1. Сообщается о количестве участников с объективным ответом.

Визуализация опухоли проводилась исследователями с использованием компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) каждые 12 недель после первого введения исследуемого препарата.

Продолжительность объективного ответа

Продолжительность (в месяцах) объективного ответа измеряли от времени первого объективного ответа до времени прогрессирования заболевания (согласно версии 1.1 RECIST) или смерти, в зависимости от того, что наступило раньше.

Объективный ответ определяли как полный ответ (CR, исчезновение всех целевых и нецелевых поражений и отсутствие новых поражений) или частичный ответ (PR, по крайней мере, 30% уменьшение суммы самых длинных диаметров целевых поражений, принимая за ссылаться на исходную сумму самых длинных диаметров и отсутствия новых поражений), как определено RECIST версии 1.1.

Визуализация опухоли проводилась исследователями с использованием компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) каждые 12 недель после первого введения исследуемого препарата. Для расчета оценок использовался метод Каплана-Мейера.

Общая выживаемость

Общая выживаемость рассчитывалась как время (месяцы) от рандомизации до смерти. Пациенты, у которых на момент анализа не было признаков смерти, подвергались цензуре на дату, когда в последний раз было известно, что они живы.

Для расчета оценок использовался метод Каплана-Мейера.

Время прогресса

Время до прогрессирования определяется как период времени от рандомизации до объективного прогрессирования опухоли. Пациенты без прогрессирования (по версии 1.1 RECIST) подвергались цензуре на дату последней оцениваемой визуализации.

Прогрессирование определяется с использованием Критериев оценки ответа. Критерии солидных опухолей (RECIST v1.1), по крайней мере, 20% увеличение суммы самых длинных диаметров целевых поражений, принимая в качестве эталона наименьшую сумму самых длинных диаметров, зарегистрированных с момента начала лечения. вместе с абсолютным увеличением суммы самых длинных диаметров не менее чем на 5 мм или появлением одного или нескольких новых очагов.

Визуализация опухоли проводилась исследователями с использованием компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) каждые 12 недель после первого введения исследуемого препарата. Для расчета оценок использовался метод Каплана-Мейера.

Время до неудачи лечения

Время до неэффективности лечения определяли как время от рандомизации до объективной прогрессии опухоли (согласно версии 1.1 RECIST), смерти, общего ухудшения состояния здоровья, требующего прекращения лечения, или начала нового противоопухолевого лечения, в зависимости от того, что наступит раньше. Визуализация опухоли проводилась исследователями с использованием компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) каждые 12 недель после первого введения исследуемого препарата. Для расчета оценок использовался метод Каплана-Мейера.

Совпадающие по времени изменения QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции) по сравнению с исходным уровнем до 1-го дня через 1 час (ч), через 2 ч, через 3 ч, через 4 ч, через 5 ч, через 6 ч, через 7 ч , через 10 ч и через 12 ч после приема нинтеданиба (BIBF 1120)

Интервал QTcF представляет собой интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т), скорректированный с учетом влияния частоты сердечных сокращений по формуле Фридеричиа. Базовое измерение QTcF в момент времени t определяли как измерение QTcF, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QTcF от исходного уровня до 1-го дня в момент времени t определяли как измерение QTcF после введения нинтеданиба в 1-й день, полученное в момент времени t, минус исходное измерение QTcF в момент времени t.

Совпадающее по времени изменение от исходного уровня до дня 1 в QTcF было смоделировано с использованием линейной модели смешанных эффектов для повторных измерений, которая включала «время» в качестве повторных измерений и согласованное по времени базовое значение в качестве ковариации. Приведены скорректированные средние значения с соответствующими двусторонними 90% доверительными интервалами через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 10 часов и 12 часов после введения нинтеданиба в День 1.

Совпадающее по времени изменение интервала QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции) по сравнению с исходным уровнем во время достижения максимальной концентрации нинтеданиба в плазме каждого участника (BIBF 1120), рассчитанное отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1

Интервал QTcF представляет собой интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т), скорректированный с учетом влияния частоты сердечных сокращений (ЧСС) по формуле Фридеричиа. Базовое измерение QTcF в момент времени t определяли как измерение QTcF, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QTcF от исходного уровня до дня 1 (день 15) в момент времени t определяли как измерение QTcF после введения нинтеданиба в день 1 (день 15), полученное в момент времени t, минус измерение QTcF исходного уровня в момент времени t.

Для каждого участника было получено «согласованное по времени изменение от исходного уровня до дня 1 (день 15) в QTcF» во время максимальной концентрации нинтеданиба в плазме участника и рассчитано среднее значение для всех участников. Приведены соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, основанные на t-распределении.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Совпадающее по времени изменение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем во время максимальной концентрации в плазме каждого пациента BIBF 1202 (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)), рассчитанное отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1

Базовое измерение QTcF в момент времени t определяли как измерение QTcF, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QTcF от исходного уровня до дня 1 (день 15) в момент времени t определяли как измерение QTcF после введения нинтеданиба в день 1 (день 15), полученное в момент времени t, минус измерение QTcF исходного уровня в момент времени t.

Для каждого участника было получено «согласованное по времени изменение от исходного уровня до дня 1 (день 15) в QTcF» во время максимальной концентрации BIBF 1202 участника в плазме (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)) и рассчитано среднее значение для всех участников. Приведены соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, основанные на t-распределении.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Совпадающее по времени изменение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем во время достижения максимальной концентрации в плазме крови каждого пациента BIBF 1202-глюкуронида (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)), рассчитанное отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1

Базовое измерение QTcF в момент времени t определяли как измерение QTcF, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QTcF от исходного уровня до дня 1 (день 15) в момент времени t определяли как измерение QTcF после введения нинтеданиба в день 1 (день 15), полученное в момент времени t, минус измерение QTcF исходного уровня в момент времени t.

Для каждого участника было получено «согласованное по времени изменение от исходного уровня до дня 1 (день 15) в QTcF» во время максимальной концентрации BIBF 1202-глюкуронида (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)) в плазме участника и среднее значение для всех участников. вычислено. Приведены соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, основанные на t-распределении.

Временные рамки: исходные значения были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Средние синхронизированные по времени изменения интервала QTcF от исходного уровня в течение от 1 до 12 часов после введения дозы в дни 1 и 15 цикла лечения 1

Среднее время, совпадающее с интервалом QTcF (интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т), с поправкой на влияние частоты сердечных сокращений (ЧСС) по формуле Фридериции) изменяется от 1 до 12 часов оценивали с помощью t-критерия для парного наблюдения. Сообщается о средних различиях между значениями после лечения (Дни 1 и 15) и исходным уровнем (День -1) вместе с двусторонними 90% доверительными пределами.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и в день 1 и в день 15.

Совпадающие по времени изменения интервала QT от исходного уровня до дня 15 в 0 часов (ч), в 1 ч, в 2 ч, в 3 ч, в 4 ч, в 5 ч, в 6 ч, в 7 ч, в 10 ч и через 12 часов после введения нинтеданиба (BIBF 1120)

Интервал QT — это интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до окончания зубца Т. Исходное измерение QT в момент времени t определяли как измерение QT, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QT от исходного уровня до 15-го дня в момент времени t определяли как измерение QT после введения нинтеданиба на 15-й день, полученное в момент времени t, минус исходное измерение QT в момент времени t. 0 ч — это 5 мин до введения дозы на 15-й день.

Совпадающее по времени изменение от исходного уровня до 15-го дня в QT моделировали с использованием линейной модели смешанных эффектов для повторных измерений, которая включала «время» в качестве повторных измерений и согласованное по времени базовое значение в качестве ковариации. Скорректированные средние значения с соответствующими двусторонними 90% доверительными интервалами в 0 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 10 ч и 12 ч после приема нинтеданиба на 15-й день цикла 1 сообщается.

Совпадающие по времени изменения интервала QT от исходного уровня до дня 1 через 1 час (ч), через 2 ч, через 3 ч, через 4 ч, через 5 ч, через 6 ч, через 7 ч, через 10 ч и через 12 ч После введения нинтеданиба (BIBF 1120)

Интервал QT — это интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до окончания зубца Т. Исходное измерение QT в момент времени t определяли как измерение QT, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QT от исходного уровня до дня 1 в момент времени t определяли как измерение QT после введения нинтеданиба в день 1, полученное в момент времени t, минус измерение QT исходного уровня в момент времени t.

Совпадающее по времени изменение QT от исходного уровня до 1-го дня было смоделировано с использованием линейной модели смешанных эффектов для повторных измерений, которая включала «время» в качестве повторных измерений и совпадающее по времени базовое значение в качестве ковариации. Приведены скорректированные средние значения с соответствующими двусторонними 90% доверительными интервалами через 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 10 часов и 12 часов после введения нинтеданиба в День 1.

Совпадающее по времени изменение интервала QT по сравнению с исходным уровнем во время максимальной концентрации нинтеданиба в плазме каждого пациента (BIBF 1120), рассчитанное отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1

Интервал QT — это интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до окончания зубца Т. Исходное измерение QT в момент времени t определяли как измерение QT, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QT от исходного уровня до 1-го дня (15-й день) в момент времени t определяли как измерение интервала QT после введения нинтеданиба в 1-й день (15-й день), полученное в момент времени t, минус исходное измерение QT в момент времени t.

Для каждого участника было получено «согласованное по времени изменение QT от исходного уровня до дня 1 (день 15)» во время максимальной концентрации нинтеданиба в плазме участника и рассчитано среднее значение для всех участников. Приведены соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, основанные на t-распределении.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и в день 1 и в день 15.

Совпадающее по времени изменение интервала QT по сравнению с исходным уровнем во время максимальной концентрации в плазме каждого пациента BIBF 1202 (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)), рассчитанное отдельно для 1 и 15 дней цикла лечения 1

Интервал QT — это интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до окончания зубца Т. Исходное измерение QT в момент времени t определяли как измерение QT, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QT от исходного уровня до 1-го дня (15-й день) в момент времени t определяли как измерение интервала QT после введения нинтеданиба в 1-й день (15-й день), полученное в момент времени t, минус исходное измерение QT в момент времени t.

Для каждого участника было получено «согласованное по времени изменение QT от исходного уровня до дня 1 (день 15)» во время максимальной концентрации BIBF 1202 (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)) в плазме участника и рассчитано среднее значение для всех участников. Приведены соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, основанные на t-распределении.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Совпадающее по времени изменение интервала QT по сравнению с исходным уровнем во время максимальной концентрации в плазме каждого пациента BIBF 1202-глюкуронида (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)), рассчитанное отдельно для дней 1 и 15 цикла лечения 1

Интервал QT — это интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до окончания зубца Т. Исходное измерение QT в момент времени t определяли как измерение QT, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение QT от исходного уровня до 1-го дня (15-й день) в момент времени t определяли как измерение интервала QT после введения нинтеданиба в 1-й день (15-й день), полученное в момент времени t, минус исходное измерение QT в момент времени t.

Для каждого участника было получено «согласованное по времени изменение QT от исходного уровня до 1-го дня (15-й день)» во время максимальной концентрации BIBF 1202-глюкуронида (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)) в плазме участника и среднее значение для всех участников. вычислено. Приведены соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, основанные на t-распределении. Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Усредненные временные изменения интервала QT по сравнению с исходным уровнем (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т) в течение от 1 до 12 часов после введения дозы в дни 1 и 15 цикла лечения 1

Усредненный временной интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т) изменяется от исходного уровня (День -1 до первого введения нинтеданиба (BIBF 1120) до Дня 1 (первый дозы препарата нинтеданиб (BIBF 1120)) и до 15-го дня (стационарное состояние) в течение от 1 до 12 часов оценивали с использованием t-критерия для парного наблюдения. Сообщается о средних различиях между значениями после лечения (Дни 1 и 15) и исходным уровнем (День -1) вместе с двусторонними 90% доверительными пределами.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и в день 1 и в день 15.

Соответствующие по времени изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с исходным уровнем на 15-й день в 0 часов (ч), в 1 ч, в 2 ч, в 3 ч, в 4 ч, в 5 ч, в 6 ч, в 7 ч, в через 10 ч и через 12 ч после приема нинтеданиба (BIBF 1120)

Измерение исходной частоты сердечных сокращений (ЧСС) в момент времени t определяли как измерение ЧСС, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба (BIBF 1120) в момент времени t. Совпадающее по времени изменение ЧСС от исходного уровня до 15-го дня в момент времени t определяли как измерение ЧСС после введения нинтеданиба (BIBF 1120) на 15-й день, полученное в момент времени t, минус измерение исходного уровня ЧСС во время t. 0 ч — это 5 мин до введения дозы на 15-й день.

Совпадающее по времени изменение ЧСС от исходного до 15-го дня было смоделировано с использованием линейной модели смешанных эффектов для повторных измерений, которая включала «время» в качестве повторных измерений и согласованное по времени базовое значение в качестве ковариации. Скорректированные средние значения с соответствующими двусторонними 90% доверительными интервалами через 0 часов, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 10 часов и 12 часов после введения нинтеданиба (BIBF 1120) на Сообщается о 15-м дне цикла 1.

Соответствующие по времени изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с исходным уровнем по сравнению с 1-м днем ​​через 1 час (ч), через 2 ч, через 3 ч, через 4 ч, через 5 ч, через 6 ч, через 7 ч, через 10 ч и через 12 ч после приема нинтеданиба (BIBF 1120)

Измерение исходной частоты сердечных сокращений (ЧСС) в момент времени t определяли как измерение ЧСС, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба (BIBF 1120) в момент времени t. Совпадающее по времени изменение ЧСС от исходного уровня до дня 1 в момент времени t определяли как измерение ЧСС после введения нинтеданиба (BIBF 1120) в день 1, полученное в момент времени t, минус измерение исходного уровня ЧСС в момент времени t.

Совпадающее по времени изменение ЧСС от исходного уровня до 1-го дня было смоделировано с использованием линейной модели смешанных эффектов для повторных измерений, которая включала «время» в качестве повторных измерений и согласованное по времени базовое значение в качестве ковариаты. Скорректированные средние значения с соответствующими двусторонними 90% доверительными интервалами через 0 часов, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 10 часов и 12 часов после введения нинтеданиба (BIBF 1120) на Сообщается о 1-м дне.

Согласованное по времени изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с исходным уровнем во время максимальной концентрации нинтеданиба (BIBF 1120) в плазме каждого пациента, рассчитанной отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1

Измерение исходной частоты сердечных сокращений (ЧСС) в момент времени t определяли как измерение ЧСС, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение ЧСС от исходного уровня до дня 1 (день 15) в момент времени t определяли как измерение ЧСС после введения нинтеданиба в день 1 (день 15), полученное в момент времени t, минус измерение исходного уровня ЧСС в момент времени t.

Для каждого участника было получено «согласованное по времени изменение ЧСС от исходного уровня до дня 1 (день 15)» во время максимальной концентрации нинтеданиба в плазме участника и рассчитано среднее значение для всех участников. Приведены соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, основанные на t-распределении.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Согласованное по времени изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с исходным уровнем во время достижения максимальной концентрации в плазме каждого пациента BIBF 1202 (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)), рассчитанное отдельно для 1 и 15 дней цикла лечения 1

Измерение исходной частоты сердечных сокращений (ЧСС) в момент времени t определяли как измерение ЧСС, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение ЧСС от исходного уровня до дня 1 (день 15) в момент времени t определяли как измерение ЧСС после введения нинтеданиба в день 1 (день 15), полученное в момент времени t, минус измерение исходного уровня ЧСС в момент времени t.

Для каждого участника было получено «согласованное по времени изменение ЧСС от исходного уровня до дня 1 (день 15)» во время максимальной концентрации BIBF 1202 (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)) в плазме участника и рассчитано среднее значение для всех участников. Приведены соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, основанные на t-распределении.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Согласованное по времени изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с исходным уровнем во время достижения максимальной концентрации в плазме крови каждого пациента BIBF 1202-глюкуронида (метаболита нинтеданиба (BIBF 1120)), рассчитанное отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1

Измерение исходной частоты сердечных сокращений (ЧСС) в момент времени t определяли как измерение ЧСС, полученное за 1 день до дня первого введения нинтеданиба в момент времени t. Совпадающее по времени изменение ЧСС от исходного уровня до дня 1 (день 15) в момент времени t определяли как измерение ЧСС после введения нинтеданиба в день 1 (день 15), полученное в момент времени t, минус измерение исходного уровня ЧСС в момент времени t.

Для каждого участника было получено «согласованное по времени изменение ЧСС от исходного уровня до дня 1 (день 15)» во время максимальной концентрации BIBF 1202-глюкуронида (метаболит нинтеданиба (BIBF 1120)) в плазме участника и среднее значение для всех участников. вычислено. Приведены соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, основанные на t-распределении.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и в день 1 и в день 15.

Усредненное синхронизированное со временем изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с исходным уровнем за период от 1 до 12 часов, рассчитанное отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1.

Усредненные синхронизированные по времени изменения частоты сердечных сокращений от исходного уровня (день -1 до первой дозы нинтеданиба (BIBF 1120)) до 1-го дня (первая доза нинтеданиба (BIBF 1120)) и до 15-го дня (устойчивое состояние) в течение от 1 до 12 часов оценивали с помощью t-критерия для парного наблюдения. Сообщается о средних различиях между значениями после лечения (Дни 1 и 15) и исходным уровнем (День -1) вместе с двусторонними 90% доверительными пределами.

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и в день 1 и в день 15.

Частота пациентов с максимальным синхронным по времени изменением интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем, классифицированная по величине изменения, рассчитанная отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1.

Интервал QTcF представляет собой интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т), скорректированный с учетом влияния частоты сердечных сокращений (ЧСС) по формуле Фридеричиа.

Сообщается количество пациентов с максимальным синхронизированным по времени изменением интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем, наблюдаемым в каждый момент времени, т. е. 9 моментов времени в День 1 и 10 моментов времени в День 15. Были определены 3 категории индивидуального увеличения QTcF от исходного до максимального значения:

<= 30 миллисекунд (мс)

> 30–60 миллисекунд (мс)

> 60 миллисекунд (мс) Изменения более 60 мс в интервале QTcF представляют собой заметные изменения. Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Частота пациентов с максимальным согласованным по времени интервалом QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца T) Изменение по сравнению с исходным уровнем, классифицированное по величине изменения, дни 1 и 15

Сообщается количество пациентов с максимальным синхронизированным по времени изменением интервала QT по сравнению с исходным уровнем, наблюдаемым в каждый момент времени, т. е. 9 моментов времени в День 1 и 10 моментов времени в День 15. Были определены 3 категории индивидуального увеличения QTcF от исходного до максимального значения:

<= 30 миллисекунд (мс)

> 30–60 миллисекунд (мс)

> 60 миллисекунд (мс) Изменения более 60 мс в интервале QT представляют собой заметные изменения. Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Количество участников с новым (отсутствующим в любое время до введения дозы) началом QTcF ≤450 миллисекунд (мс), рассчитанным отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1.

Интервал QTcF представляет собой интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т), скорректированный с учетом влияния частоты сердечных сокращений (ЧСС) по формуле Фридеричиа.

Количество участников с новым началом (отсутствующим в любое время до введения дозы) QTcF ≤450 миллисекунд (мс) в День 1 (первая доза препарата нинтеданиб (BIBF 1120)) и День 15 (устойчивое состояние) по сравнению с исходным уровнем (День -1 до первого приема нинтеданиба (BIBF 1120)).

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Количество участников с новым (отсутствующим в любое время до введения дозы) началом QTcF > 450–470 миллисекунд (мс), рассчитанным отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1.

Интервал QTcF представляет собой интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т), скорректированный с учетом влияния частоты сердечных сокращений (ЧСС) по формуле Фридеричиа.

Количество участников с новым началом QTcF >450–470 миллисекунд (мс) в День 1 (первая доза препарата нинтеданиб (BIBF 1120)) и День 15 (устойчивое состояние) по сравнению с исходным уровнем (День -1 до первого введения дозы нинтеданиб (BIBF 1120)).

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Количество участников с новым началом QTcF> 470–500 миллисекунд (мс), рассчитанное отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1

Интервал QTcF представляет собой интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т), скорректированный с учетом влияния частоты сердечных сокращений (ЧСС) по формуле Фридеричиа.

Количество участников с новым началом QTcF> 470–500 миллисекунд (мс) в День 1 (первая доза препарата нинтеданиб (BIBF 1120)) и День 15 (устойчивое состояние) по сравнению с исходным уровнем (День -1 до первого введения дозы нинтеданиб (BIBF 1120)).

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Количество участников с новым (отсутствующим в любое время до введения дозы) началом QTcF> 500 миллисекунд (мс) (заметное удлинение), рассчитано отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1.

Интервал QTcF представляет собой интервал QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т), скорректированный с учетом влияния частоты сердечных сокращений (ЧСС) по формуле Фридеричиа.

Количество участников с новым началом QTcF > 500 миллисекунд (мс) (заметное удлинение) на 1-й день (первая доза препарата нинтеданиб (BIBF 1120)) и 15-й день (устойчивое состояние) по сравнению с исходным уровнем (день -1 до первого сообщается о дозировке нинтеданиба (BIBF 1120)).

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Количество участников с новым (отсутствующим в любое время до введения дозы) началом интервала QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца Т)> 500 мс (заметное удлинение), дни 1 и 15 из цикла лечения 1

Количество участников с новым началом QT (интервал электрокардиограммы (ЭКГ) от начала комплекса QRS до конца зубца T)> 500 миллисекунд (мс) (заметное удлинение) в День 1 (первая доза препарата нинтеданиб (BIBF 1120) )) и день 15 (устойчивое состояние) по сравнению с исходным уровнем (день -1 до первого введения нинтеданиба (BIBF 1120)).

Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Абсолютные значения на исходном уровне (день -1) и на 1-й день, а также изменения по сравнению с исходным уровнем на 1-й день в каждый момент времени в интервале PR

Интервал PR представляет собой интервал электрокардиограммы (ЭКГ) и представляет собой время от начала зубца P до начала комплекса QRS (комбинация зубца Q, зубца R и зубца S). Он отражает проводимость через атриовентрикулярный узел (АВ). Нормальный интервал PR составляет от 120 до 200 миллисекунд (мс) (0,12-0,20 с) по продолжительности. Абсолютные значения на исходном уровне (1-й день до первого введения нинтеданиба) и на 1-й день (первая доза нинтеданиба (BIBF 1120)) и изменения от исходного уровня до 1-го дня в каждый момент времени, т. е. 10 моментов времени от 0 до 12 в интервале PR.

Абсолютные значения на исходном уровне (день -1) и на 15-й день, а также изменения по сравнению с исходным уровнем на 15-й день в каждый момент времени в интервале PR

Интервал PR представляет собой интервал электрокардиограммы (ЭКГ) и представляет собой время от начала зубца P до начала комплекса QRS (комбинация зубца Q, зубца R и зубца S). Он отражает проводимость через атриовентрикулярный узел (АВ). Нормальный интервал PR составляет от 120 до 200 миллисекунд (мс) (0,12-0,20 с) по продолжительности. Абсолютные значения на исходном уровне (1-й день до первого введения нинтеданиба (BIBF 1120) и на 15-й день (устойчивое состояние) и изменения от исходного уровня до 15-го дня в каждый момент времени, т. е. 10 моментов времени от 0 до 12 в Сообщается интервал PR.

Абсолютные значения на исходном уровне (день -1) и на 1-й день, а также изменения по сравнению с исходным уровнем на 1-й день в каждый момент времени в интервале QRS

Интервал QRS представляет собой интервал электрокардиограммы (ЭКГ) и представляет собой временной интервал от начала до конца комплекса QRS (сочетание зубца Q, зубца R и зубца S). Нормальная продолжительность комплекса QRS составляет менее 120 миллисекунд (мс). Абсолютные значения и изменения от исходного уровня (1-й день до первого приема нинтеданиба) до 1-го дня (первая доза нинтеданиба (BIBF 1120)) в каждый момент времени, т. е. 10 моментов времени от 0 до 12 в интервале QRS сообщается.

Абсолютные значения на исходном уровне (день -1) и на 15-й день, а также изменения по сравнению с исходным уровнем на 15-й день в каждый момент времени в интервале QRS

Интервал QRS представляет собой интервал электрокардиограммы (ЭКГ) и представляет собой временной интервал от начала до конца комплекса QRS (сочетание зубца Q, зубца R и зубца S). Нормальная продолжительность комплекса QRS составляет менее 120 миллисекунд (мс). Сообщаются абсолютные значения и изменения от исходного уровня (1-й день до первого введения нинтеданиба) до 15-го дня (устойчивое состояние) в каждый момент времени, т. е. 10 временных точек от 0 до 12 в интервале QRS.

Частота пациентов с интерпретацией измерений клинической электрокардиограммы (ЭКГ), рассчитанная отдельно для 1-го и 15-го дня цикла лечения 1

На основании интерпретации электрокардиограммы (ЭКГ) пациенты были разделены на 3 категории:

• Нормальный (нормальным чтением ЭКГ будет чтение, которое включает следующие нормальные данные: 1) нормальные общие черты; 2) отсутствие аритмии; 3) отсутствие задержки проведения; 4) морфология зубца Т в норме; и 5) нормальная морфология зубца U) в 1-й или 15-й день)
• Ненормально и ненормально на исходном уровне (аномальные показания ЭКГ — это показания, которые включают один или несколько из следующих аномальных признаков: 1) аномальные общие черты; 2) аритмия; 3) задержки проведения; 4) морфология зубца Т плоская, инвертированная или двухфазная; и 5) аномальная морфология зубца U) в день 1 или в день 15)
• Не нормальное и новое начало обнаружения; Временные рамки: исходные значения (день -1) были взяты точно в те же моменты времени, что и на 15-й день.

Частота нежелательных явлений, классифицированная в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 3.0

Количество участников, у которых наблюдались нежелательные явления, классифицированные в соответствии с версией 3.0 NCI CTCAE, указано ниже. Максимальная степень интенсивности нежелательных явлений для каждого типа нежелательных явлений, связанных с лечением, регистрировалась для каждого пациента.

1-я степень – легкое НЯ 2-я степень – умеренное НЯ 3-я степень – тяжелое НЯ 4-я степень – опасное для жизни или инвалидизирующее НЯ 5-я степень – смерть, связанная с НЯ

Количество участников с нежелательными явлениями, приведшими к снижению дозы

Количество участников, у которых наблюдались нежелательные явления, которые привели к снижению дозы исследуемого препарата, указывается для каждой группы лечения.

Количество участников с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению приема пробного препарата

Количество участников с нежелательными явлениями, которые привели к прекращению приема исследуемого препарата, указывается для каждой группы лечения.

Количество участников с нежелательными явлениями, требующими или продлевающими госпитализацию

Количество участников, у которых возникли нежелательные явления, которые потребовали или продлили госпитализацию пациентов, указывается для каждой группы лечения.

Продолжительность пребывания в больнице из-за нежелательных явлений, требующих или продлевающих госпитализацию

Продолжительность госпитализации в днях для каждой лечебной группы указывается для тех пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления, потребовавшие или пролонгировавшие госпитализацию (пациентов).

Частота пациентов с возможными клинически значимыми отклонениями лабораторных показателей

Количество пациентов с возможными клинически значимыми отклонениями лабораторных показателей щелочной фосфатазы, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), креатинина, гемоглобина, протромбинового времени (ПВ) - международного нормализованного отношения (МНО), калия, лимфоцитов, натрия, нейтрофилов, тромбоциты, аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), билирубин и число лейкоцитов. Отображаются только лабораторные значения с правилом CTCAE для возможной клинической значимости.