Everolimus (RAD001) pour le traitement du mésothéliome pleural malin avec perte de Merlin/NF2 comme biomarqueur pour prédire la sensibilité

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de mésothéliome pleural ou péritonéal malin épithélioïde, sarcomatoïde ou de type mixte qui ne se prête pas à la chirurgie.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST modifiés pour le mésothéliome.
• Les patients doivent disposer d'un échantillon de tissu adéquat pour l'analyse de la perte de NF2/Merlin. (bloc de tissu archivé ou 10 lames non colorées)
• Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de deux schémas thérapeutiques systémiques antérieurs, et au moins un des schémas thérapeutiques doit avoir inclus du pemetrexed.
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• Statut de performance de Karnofsky > ou = à 70 %.
• Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
• Consentement éclairé signé

• Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate telle que définie par :

  • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN

• Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate telle que définie par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL

Critère d'exclusion:

• Le patient a déjà été traité avec un inhibiteur de mTOR (sirolimus, temsirolimus ou évérolimus).
• Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 3 semaines suivant le début du médicament à l'étude pour la chimiothérapie, les produits biologiques, les thérapies ciblées ou les immunologiques ou 2 semaines pour la radiothérapie à condition que les patients se soient rétablis de toutes les toxicités associées au moment de l'inscription
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou patients pouvant nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le cours de l'étude
• Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes
• Patients recevant un traitement systémique chronique par des corticoïdes (sauf avec une posologie équivalente à ≤ prednisone 20 mg) ou un autre agent immunosuppresseur. Les patients recevant des corticostéroïdes doivent avoir suivi un schéma posologique stable pendant au moins 4 semaines avant le premier traitement prévu par l'évérolimus. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés
• Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  • diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > ou = à 1,5 x LSN

• Fonction pulmonaire gravement altérée, comme en témoignent :

  o DLCO < 35 % de la valeur normale prévue et/ou saturation en O2 ≤ 88 % au repos à l'air ambiant

• Antécédents connus de séropositivité au VIH
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si des contraceptifs barrières sont utilisés, ils doivent être poursuivis tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration d'évérolimus)
• Le patient a une infection active pour laquelle il a reçu des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques IV dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude.
• Patients atteints d'une seconde tumeur maligne "actuellement active".