Effets du Sativex (marque déposée) et du THC oral sur l'attention, l'affect, la mémoire de travail, l'apprentissage inversé, la physiologie et l'activation cérébrale

Contexte : Le cannabis sativa contient plus de soixante cannabinoïdes, dont le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD). Le CBD manque de psychoactivité et peut atténuer les effets subjectifs produits par le THC. Le rapport THC:CBD dans le cannabis illicite aux États-Unis est d'environ 20:1. Sativex (marque déposée), un spray oromucosal d'extrait de cannabinoïde de plante entière, contient du THC et du CBD dans un rapport de près de 1:1. Il a été approuvé par Santé Canada en 2005 comme médicament d'ordonnance pour la douleur neuropathique dans la sclérose en plaques (SEP) et sera évalué dans des essais de phase III aux États-Unis chez des patients atteints d'un cancer avancé pour le traitement de la douleur réfractaire aux opiacés. Aucune étude n'a examiné les changements dans l'activité cérébrale régionale avec l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) lors de l'exécution de tâches cognitives ou de mesures affectives après l'administration de Sativex (marque déposée).

Objectif : 1) Caractériser l'état physiologique et affectif, l'état subjectif, les performances cognitives et les changements concomitants dans l'activation de régions cérébrales spécifiques (signal dépendant du niveau d'oxygène dans le sang [BOLD]) avec l'IRMf après l'administration oromucosale de Sativex (marque déposée) et par voie orale administration de THC. 2) Caractériser la pharmacocinétique du THC et du CBD et des métabolites dans le plasma, l'urine et le liquide buccal.

Population de sujets : 18 témoins sains et 18 consommateurs de cannabis sains, âgés de 18 à 45 ans, sans troubles psychiatriques majeurs actuels, à l'exception de la dépendance à la nicotine ou à la caféine. La consommation de substances non dépendantes est autorisée pour les consommateurs de cannabis. Les participants consommateurs de cannabis doivent avoir consommé du cannabis avec une fréquence moyenne d'au moins une fois au cours des 90 derniers jours et une fréquence maximale de moins d'une fois par jour au cours des trois mois précédant l'entrée à l'étude. L'objectif d'inscription, basé sur la population nationale d'adultes consommateurs actuels de cannabis et le recensement de 2000 du département de planification de la ville de Baltimore, est de 65 % d'hommes, 35 % de femmes ; 64 % afro-américains, 32 % caucasiens, 4 % autres ; et 9 % hispaniques et 91 % non hispaniques.

Conception et méthodes expérimentales : Cette étude randomisée, à double insu, à double insu, contrôlée par placebo, intra- et inter-sujets évalue les effets de l'administration orale de THC et de l'administration oromucosale de Sativex (marque déposée) sur l'activation cérébrale et les effets subjectifs, affectifs, cognitifs , et mesures physiologiques. Les consommateurs de cannabis subissent une évaluation médicale, psychiatrique (y compris un entretien de diagnostic structuré) et psychosociale (y compris l'indice de gravité de la dépendance) approfondie. Ils entrent dans l'unité de recherche le matin de la séance de dosage/scanning. Chaque participant consommateur de cannabis reçoit, dans un ordre aléatoire, du THC synthétique 5 mg, du THC synthétique 15 mg, deux activations de Sativex (marque déposée) (5,4 mg de THC et 5,0 mg de cannabidiol), six activations de Sativex (marque déposée) (16,2 mg THC et 15,0 mg de cannabidiol) et un placebo. Il y a un intervalle d'au moins cinq jours entre les séances de dosage. Les mesures physiologiques, psychologiques et comportementales sont surveillées tout au long de l'étude pour déterminer l'apparition, l'ampleur et la durée des effets et pour établir une corrélation avec la pharmacocinétique du THC et du cannabidiol. Les modifications du signal BOLD dans plusieurs zones du cerveau sont déterminées à l'aide de cinq IRMf lors de l'exécution de tâches cognitives et de mesures affectives après l'administration de cannabinoïdes et de placebo. Dix-huit témoins subissent une surveillance neuro-imagerie, psychologique et comportementale, tout comme les consommateurs de cannabis pour contrôler les effets de la pratique. Les principaux critères de jugement comprennent les modifications des effets physiologiques, des effets subjectifs, du signal BOLD, de l'affect et de la performance des tâches cognitives en relation avec les concentrations plasmatiques de THC, de CBD et de métabolites. Les objectifs secondaires sont de surveiller la disposition du THC, du CBD et des métabolites dans le plasma, l'urine et le liquide buccal. L'analyse statistique primaire des changements dans l'affect, les performances cognitives et les effets physiologiques et subjectifs est une analyse de variance intra-sujet (ANOVA) (ou une analyse équivalente). Les modifications du signal BOLD déterminées par IRMf sont comparées entre les groupes et les conditions de dosage à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées. Sur la base d'analyses de puissance, nous estimons avoir besoin de 18 consommateurs de cannabis et de 18 témoins pour mener à bien l'expérience.

Risques et avantages : Les risques potentiels sont ceux associés à l'administration de cannabinoïdes, mais les doses proposées se sont avérées sûres et bien tolérées dans d'autres études. Les effets secondaires les plus courants de l'administration oromucosale de Sativex (marque déposée) comprennent la bouche sèche, les étourdissements, l'inconfort au site d'application, la fatigue, la somnolence, les nausées et la diarrhée. Les effets secondaires résultant de l'administration orale de THC comprennent la sédation, les troubles cognitifs, l'euphorie, une mauvaise coordination, la tachycardie et l'hypotension. Il n'y a aucun avantage clinique pour les participants. Les avantages scientifiques probables sont une meilleure compréhension du rôle du cannabidiol dans la modification de l'impact du THC sur les performances cognitives, l'état affectif, l'état subjectif, l'état physiologique et l'activation cérébrale.