Auswirkungen von Sativex (eingetragenes Warenzeichen) und oralem THC auf Aufmerksamkeit, Affekt, Arbeitsgedächtnis, Umkehrlernen, Physiologie und Gehirnaktivierung

Hintergrund: Cannabis sativa enthält über sechzig Cannabinoide, darunter Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). CBD hat keine Psychoaktivität und kann die subjektiven Wirkungen von THC abschwächen. Das Verhältnis von THC:CBD in illegalem Cannabis in den USA beträgt ungefähr 20:1. Sativex (eingetragenes Warenzeichen), ein Spray aus Cannabinoiden aus ganzen Pflanzen zur Anwendung in der Mundhöhle, enthält THC und CBD in einem Verhältnis von fast 1:1. Es wurde 2005 von Health Canada als verschreibungspflichtiges Medikament für neuropathische Schmerzen bei Multipler Sklerose (MS) zugelassen und wird in Phase-III-Studien in den USA bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zur Behandlung von opiatrefraktären Schmerzen untersucht. Keine Studien haben Veränderungen der regionalen Gehirnaktivität mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI) während der Erledigung kognitiver Aufgaben oder affektiver Maßnahmen nach der Verabreichung von Sativex (eingetragenes Warenzeichen) untersucht.

Ziel: 1) Charakterisierung des physiologischen und affektiven Zustands, des subjektiven Zustands, der kognitiven Leistungsfähigkeit und der begleitenden Veränderungen in der Aktivierung spezifischer Gehirnregionen (Blutsauerstoffspiegel-abhängiges [FETT]-Signal) mit fMRI nach oromukosaler Verabreichung von Sativex (eingetragenes Warenzeichen) und oral Verabreichung von THC. 2) Charakterisierung der Pharmakokinetik von THC und CBD und Metaboliten in Plasma, Urin und Mundflüssigkeit.

Probandenpopulation: 18 gesunde Kontrollpersonen und 18 gesunde Cannabiskonsumenten im Alter von 18 bis 45 Jahren, ohne aktuelle größere psychiatrische Störungen außer Nikotin- oder Koffeinabhängigkeit. Der Konsum unabhängiger Substanzen ist für Cannabiskonsumenten erlaubt. Cannabis konsumierende Teilnehmer müssen Cannabis in den letzten 90 Tagen durchschnittlich mindestens einmal und in den drei Monaten vor Studienbeginn mit einer maximalen Häufigkeit von weniger als täglich konsumiert haben. Das Einschreibungsziel, basierend auf der nationalen Population erwachsener aktueller Cannabiskonsumenten und der Volkszählung des Baltimore City Department of Planning 2000, ist 65 % männlich, 35 % weiblich; 64 % Afroamerikaner, 32 % Kaukasier, 4 % andere; und 9 % Hispanoamerikaner und 91 % Nicht-Hispanoamerikaner.

Experimentelles Design und Methoden: Diese randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy-, placebokontrollierte Inner- und Zwischensubjektstudie bewertet die Auswirkungen von oralem THC und oromukosaler Verabreichung von Sativex (eingetragenes Warenzeichen) auf die Gehirnaktivierung und subjektive, affektive, kognitive , und physiologische Maßnahmen. Cannabiskonsumenten werden einer gründlichen medizinischen, psychiatrischen (einschließlich eines strukturierten diagnostischen Interviews) und einer psychosozialen (einschließlich Suchtschwereindex) Bewertung unterzogen. Sie betreten die Forschungseinheit am Morgen der Dosierungs-/Scansitzung. Jeder Cannabis konsumierende Teilnehmer erhält in zufälliger Reihenfolge synthetisches THC 5 mg, synthetisches THC 15 mg, zwei Sprühstöße Sativex (eingetragenes Warenzeichen) (5,4 mg THC und 5,0 mg Cannabidiol), sechs Sprühstöße Sativex (eingetragenes Warenzeichen) (16,2 mg THC und 15,0 mg Cannabidiol) und Placebo. Zwischen den Dosierungssitzungen liegt ein Abstand von mindestens fünf Tagen. Physiologische, psychologische und verhaltensbezogene Maßnahmen werden während der gesamten Studie überwacht, um den Beginn, das Ausmaß und die Dauer der Wirkungen zu bestimmen und mit der Pharmakokinetik von THC und Cannabidiol zu korrelieren. Veränderungen des BOLD-Signals in mehreren Gehirnbereichen werden mit fünf fMRT-Scans während der Durchführung kognitiver Aufgaben und affektiver Messungen nach Cannabinoid- und Placebo-Verabreichung bestimmt. Achtzehn Kontrollpersonen werden einer bildgebenden, psychologischen und verhaltensbezogenen Überwachung unterzogen, ebenso wie Cannabiskonsumenten, um die Übungseffekte zu kontrollieren. Zu den primären Ergebnismessungen gehören Änderungen der physiologischen Wirkungen, subjektiven Wirkungen, des BOLD-Signals, des Affekts und der kognitiven Aufgabenleistung in Bezug auf die Plasmakonzentrationen von THC, CBD und Metaboliten. Sekundäre Ziele sind die Überwachung der Disposition von THC, CBD und Metaboliten in Plasma, Urin und Mundflüssigkeit. Die primäre statistische Analyse für Veränderungen des Affekts, der kognitiven Leistungsfähigkeit und der physiologischen und subjektiven Wirkungen ist eine Innersubjekt-Varianzanalyse (ANOVA) (oder eine gleichwertige Analyse). Durch fMRI bestimmte Änderungen des BOLD-Signals werden zwischen Gruppen und Dosierungsbedingungen unter Verwendung von ANOVA mit wiederholten Messungen verglichen. Basierend auf Leistungsanalysen schätzen wir, dass 18 Cannabiskonsumenten und 18 Kontrollpersonen benötigt werden, um das Experiment abzuschließen.

Risiken und Nutzen: Mögliche Risiken sind diejenigen, die mit der Verabreichung von Cannabinoiden verbunden sind, aber vorgeschlagene Dosen haben sich in anderen Studien als sicher und gut verträglich erwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Sativex (eingetragenes Warenzeichen) über die Mundschleimhaut sind Mundtrockenheit, Schwindel, Beschwerden an der Applikationsstelle, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Übelkeit und Durchfall. Zu den Nebenwirkungen einer oralen THC-Verabreichung gehören Sedierung, kognitive Beeinträchtigung, Euphorie, schlechte Koordination, Tachykardie und Hypotonie. Es gibt keinen klinischen Nutzen für die Teilnehmer. Wahrscheinliche wissenschaftliche Vorteile sind ein besseres Verständnis der Rolle von Cannabidiol bei der Modifizierung der Auswirkungen von THC auf die kognitive Leistungsfähigkeit, den affektiven Zustand, den subjektiven Zustand, den physiologischen Zustand und die Gehirnaktivierung.