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Une étude sur l'Ara-C encapsulé dans des liposomes intraventriculaires (DepoCyt) chez des patients atteints de glioblastome récurrent

25 janvier 2019 mis à jour par: Medical University of South Carolina

Phase I/II DepoCyt intraventriculaire (OD # 06-2348) dans le glioblastome (76 730, 11/06)

Les traitements actuels du glioblastome multiforme (GBM), la tumeur cérébrale primitive la plus courante et la plus maligne, sont inadéquats et, à ce titre, la survie médiane de la plupart des patients atteints de GBM est de l'ordre de quelques mois, même après une chirurgie cytoréductive, une radiothérapie et une chimiothérapie. Cette étude vise à développer un nouveau traitement pour le GBM en supprimant les cellules progénitrices gliales qui entourent le système ventriculaire chez les patients atteints de ces tumeurs agressives, car ce sont ces régions qui semblent agir comme un incubateur pour les futures récidives entraînant la mort du patient. Compte tenu du manque d'options de traitement significatives pour les patients atteints de cette maladie uniformément mortelle, il s'agit d'une étude clinique translationnelle importante à réaliser.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Malgré des améliorations significatives de l'imagerie diagnostique et des techniques neurochirurgicales, les modalités de traitement actuelles des gliomes de haut grade sont inadéquates. Ainsi, la survie médiane de la plupart des patients atteints de GBM est de l'ordre de quelques mois, même après une chirurgie cytoréductive, une radiothérapie et une chimiothérapie. Moins de 3 % des patients atteints de GBM sont encore en vie 5 ans après le diagnostic. Une incidence croissante a été signalée pour le GBM, et le taux de survie des patients atteints de GBM n'a pas montré d'amélioration au cours des deux dernières décennies. Pour cette raison, il est justifié d'explorer de nouvelles thérapies pour le traitement du GBM.

La neuro-oncologie est actuellement au milieu d'un changement de paradigme en termes de notre compréhension acceptée de la physiopathologie de la gliomagenèse. Les hypothèses classiques de « dédifférenciation », modélisant l'origine cellulaire des gliomes après transformation néoplasique de la glie différenciée, sont actuellement remises en question par des hypothèses suggérant que des cellules progénitrices gliales dérégulées seraient responsables de la gliomagenèse. Il existe de plus en plus de preuves que les cellules progénitrices gliales persistant dans le cerveau des mammifères adultes, tapissant les ventricules latéraux dans la zone sous-ventriculaire (SVZ) et le gyrus denté, jouent un rôle dans la gliomagenèse. Les gliomes surviennent fréquemment à proximité immédiate du système ventriculaire et de la SVZ avec des lésions de haut grade comme le GBM "se propageant" aux structures médianes et traversant le corps calleux jusqu'à l'hémisphère controlatéral. Les cellules progénitrices gliales qui tapissent les ventricules latéraux dans la SVZ et le gyrus denté peuvent être à l'origine de cellules "tumorales" qui "se propagent" aux structures médianes telles que le corps calleux et réapprovisionnent en continu le lit tumoral entraînant des récidives locales.

L'absence d'avancées cliniques significatives dans le traitement du GBM peut être due à la surveillance de la composante SVZ de cette maladie. Notre hypothèse est qu'un traitement réussi du GBM nécessitera la suppression du composant SVZ en plus des modalités actuellement acceptées de résection tumorale hémisphérique suivie d'une radiothérapie et d'une chimiothérapie. Cette compréhension de la gliomagenèse n'a pas encore été utilisée cliniquement pour le traitement du GBM. Nous émettons l'hypothèse que le SVZ est l'incubateur des futures récidives de GBM et proposons de cibler les cellules progénitrices du SVZ avec de l'Ara-C encapsulé dans des liposomes intraventriculaires (DepoCyt) en combinaison avec une dose métronomique systémique de témozolomide. Il a déjà été démontré que l'Ara-C inhibe la prolifération et la migration des cellules précurseurs de SVZ chez les animaux adultes. Deux patients traités à l'aide de ce nouveau régime ont démontré des réponses significatives justifiant une étude plus approfondie de ce traitement dans l'essai clinique de phase I/II proposé ici. Cela a également été la base de la demande réussie et de l'octroi de la désignation de médicament orphelin pour l'injection de liposomes de cytarabine (Ara-C) (nom commercial : DepoCyt) pour le traitement des gliomes (Désignation # 06-2348) le 30 janvier 2007.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

12

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
        • Medical University of South Carolina

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 85 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Âge Les patients doivent avoir au moins 18 ans mais pas plus de 85 ans.
  • Diagnostic Patients chez qui le diagnostic histologique de GBM récurrent est posé soit par biopsie, soit par résection d'une maladie récurrente. Les preuves cytologiques de cellules malignes dans le LCR et/ou les preuves cliniques et radiographiques de maladie leptoméningée ne sont pas pertinentes en termes d'inclusion ou d'exclusion dans cette étude. L'extension bihémisphérique ("papillon GBM"), la multifocalité et/ou la propagation sous-épendymaire ne sont pas des contre-indications à l'inscription.
  • Traitement antérieur Les patients doivent avoir eu un diagnostic initial de "gliome malin" (grade III ou IV de l'OMS) et avoir échoué à la résection chirurgicale initiale suivie d'un traitement adjuvant standard comprenant une radiothérapie externe à une marge de 2 cm de 60 Gy et une chimiothérapie standard au témozolomide de 150 à 200 mg par mètre carré pendant 5 jours au cours de chaque cycle de 28 jours avant la "récidive". Les patients ne doivent pas avoir reçu plus d'un autre schéma de chimiothérapie adjuvante systémique ou ITV en plus du témozolomide avant l'inscription, à l'exclusion du placement intracavitaire de plaquettes de Gliadel. Le placement antérieur de la plaquette de Gliadel n'est pas une contradiction avec le recrutement des patients dans cet essai.
  • État de performance Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky (KPS) ≥ 60 %.
  • Récupération après un traitement antérieur Les patients doivent s'être remis des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude et ne doivent pas avoir de maladie systémique importante (par ex. infection ne répondant pas au traitement après 7 jours). De sorte qu'ils sont en assez bonne santé pour subir en toute sécurité une biopsie tumorale et le placement du réservoir d'Ommaya. Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement systémique pour une maladie récurrente dans les 3 semaines (6 semaines si une nitrosourée), ou irradiation dans les 8 semaines précédant le traitement de cette étude.
  • Statut hématologique Les patients doivent avoir une numération plaquettaire > 75 000/mm3 et un NAN > 1 500/mm3 dans les 72 heures précédant le traitement par ITV DepoCyt.
  • Statut hépatique et rénal Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate (bilirubine totale < 2,0 mg % ; ALT et AST < 4 fois la normale) ; fonction rénale adéquate (créatinine sérique <1,6 mg et urée < 22); électrolytes sériques normaux (sodium, potassium, calcium, magnésium et phosphore).
  • Consentement éclairé (voir annexe) Tous les patients ou leurs tuteurs légaux doivent signer un document de consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale et des risques de cette étude.

Critère d'exclusion:

  • Patients de moins de 18 ans ou de plus de 85 ans.
  • Patients avec des diagnostics histologiques autres que le GBM récurrent.
  • Patients avec un indice de performance de Karnofsky (KPS) < 60 %.
  • Patients ayant reçu plus d'un autre schéma de chimiothérapie adjuvante systémique ou ITV en plus du témozolomide, à l'exclusion du placement intracavitaire de plaquettes de Gliadel.
  • Patients recevant simultanément d'autres thérapies (curiethérapie ou systémique) conçues spécifiquement pour traiter le GBM récurrent.
  • Patients dans les 8 semaines suivant l'irradiation stéréotaxique ou par faisceau externe.
  • Patients avec une numération plaquettaire < 75 000/mm3 et un NAN < 1 500/mm3 dans les 72 heures précédant le traitement par ITV DepoCyt et/ou le témozolomide oral.
  • Patients présentant un dysfonctionnement hépatique (bilirubine totale > 2,0 mg % ; ALT et AST > 4 fois la normale).
  • Patients présentant un dysfonctionnement rénal (créatinine sérique > 1,6 mg et urée > 22).
  • Patients présentant des électrolytes sériques anormaux (sodium, potassium, calcium, magnésium et phosphore).
  • Patients présentant des contre-indications à la mise en place d'un dispositif d'accès ventriculaire tel que le réservoir Ommaya.
  • Patients présentant des signes cliniques et/ou neuroradiographiques d'hydrocéphalie ou d'augmentation de la pression intracrânienne.
  • Patients présentant des signes et des symptômes d'infection systémique les empêchant de recevoir une chimiothérapie ou interdisant le placement du réservoir d'Ommaya.
  • Les femmes enceintes et allaitantes seront exclues. Toutes les autres femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif.
  • Patients porteurs d'un shunt ventriculaire-péritonéal ou ventriculaire-auriculaire.
  • Les détenus seront exclus de cette étude.
  • Les patients ou leurs tuteurs légaux qui ne veulent pas ou ne peuvent pas signer le document de consentement éclairé.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: ITV DepoCyt + Témozolomide
Les patients subiront une phase d'induction de DepoCyt intraventriculaire (ITV), en utilisant la posologie déterminée à partir de la portion de phase I (Cycles 3-6). Les patients sans progression ou toxicité suivront un traitement d'entretien utilisant ITV DepoCyt toutes les quatre semaines (+/- 3 jours) pendant un maximum de 8 mois (cycles 7-14) ou jusqu'à ce qu'une récidive ou une toxicité s'ensuive. Une dose métronomique orale de témozolomide de 75 mg/m2 par jour pendant 21 jours, suivie de 7 jours de repos, sera administrée tout au long des phases d'induction, de consolidation et d'entretien de l'ITV DepoCyt décrites ci-dessus.
Médicament: ITV DepoCyt + Témozolomide
Le dosage intrathécal liposomal d'Ara-C commencera à 50 mg ITV toutes les 2 à 4 semaines, et diminuera en fonction de la toxicité obtenue à partir de la phase I de l'essai. La dose métronomique de témozolomide sera administrée à 75 mg/m2 pendant 21 jours (administration orale continue), suivie de 7 jours d'arrêt sur un cycle de 28 jours selon un schéma posologique une fois par jour.
Autres noms:
  • Témozolomide (Témodar)
  • Ara-C liposomale intrathécale (DepoCyt)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, tel qu'évalué par CTCAE v4.0
Délai: 52 semaines
Le type et le nombre d'événements indésirables seront enregistrés et signalés par le nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, tel qu'évalué par CTCAE v4.0
52 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion de patients atteints de GBM récurrent traités par ITV DepoCyt en association avec le témozolomide oral qui ne progressent pas à 16 semaines.
Délai: 16 semaines
Éligibilité des patients atteints de GBM pouvant recevoir le médicament à l'étude pour estimer la proportion de patients atteints de GBM récurrent traités par ITV DepoCyt en association avec le témozolomide oral qui sont sans progression à 16 semaines. La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.0), comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions.
16 semaines
Survie sans progression
Délai: A 6 mois
La survie sans progression des patients recevant le médicament à l'étude sera enregistrée. La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.0), comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions.
A 6 mois
Taux de réponse du traitement médicamenteux
Délai: 52 semaines
Ceux qui répondent au médicament à l'étude seront enregistrés. La réponse sera définie comme un examen neurologique stable en conjonction avec l'absence de progression telle que définie ci-dessus.
52 semaines
Mesure des résultats de la qualité de vie
Délai: 52 semaines

Les participants enregistrés sont ceux qui ont eu une amélioration du score QOL, les résultats QOL seront évalués et enregistrés à l'aide de la version 3 de l'EORTC QLQ C30.

Ce questionnaire de 30 questions sera utilisé pour évaluer le sentiment général de bien-être de nos patients pendant l'essai. Les questions pour évaluer la qualité de vie sont mesurées de 1 à 4 avec les valeurs graduées suivantes :

  1. Pas du tout
  2. Un peu
  3. Un peu
  4. Des scores totaux très inférieurs sont compatibles avec une meilleure qualité de vie et des changements supérieurs ou égaux à 10 points sont considérés comme un changement significatif de la qualité de vie.
52 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Medical University of South Carolina

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Bruce M Frankel, MD, Medical University of South Carolina, Dept. of Neurosciences, Division of Neurosurgery

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

1 septembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 janvier 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 janvier 2010

Première publication (Estimation)

8 janvier 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 février 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 janvier 2019

Dernière vérification

1 janvier 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 3542
  • R01FD003542-01 (Subvention/contrat de la FDA des États-Unis)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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