Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En studie av intraventrikulärt liposomalt inkapslat Ara-C (DepoCyt) hos patienter med återkommande glioblastom

25 januari 2019 uppdaterad av: Medical University of South Carolina

Fas I/II Intraventrikulär DepoCyt (OD # 06-2348) i glioblastom (76 730, 11/06)

Nuvarande behandlingar för Glioblastom Multiforme (GBM), den vanligaste och maligna primära hjärntumören, är otillräckliga och som sådan är medianöverlevnaden för de flesta patienter med GBM i storleksordningen månader, även efter cytoreduktiv kirurgi, strålning och kemoterapi. Denna studie syftar till att utveckla en ny behandling för GBM genom att undertrycka gliaprogenitorceller som omger ventrikelsystemet hos patienter med dessa aggressiva tumörer eftersom det är dessa regioner som verkar fungera som en inkubator för framtida återfall som resulterar i patientens död. Med tanke på bristen på betydande behandlingsalternativ för patienter med denna enhetligt dödliga sjukdom, är detta en viktig translationell klinisk studie att utföra.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Trots betydande förbättringar i diagnostisk bildbehandling och neurokirurgiska tekniker är de nuvarande behandlingssätten för höggradiga gliom otillräckliga. Som sådan är medianöverlevnaden för de flesta patienter med GBM i storleksordningen månader, även efter cytoreduktiv kirurgi, strålning och kemoterapi. Färre än 3 % av GBM-patienterna lever fortfarande 5 år efter diagnosen. En stigande incidens har rapporterats för GBM, och överlevnaden för patienter med GBM har inte visat förbättring under de senaste två decennierna. Av denna anledning är det motiverat att utforska nya terapier för behandling av GBM.

Neuro-onkologi är för närvarande mitt i ett paradigmskifte när det gäller vår accepterade förståelse av gliomagenesens patofysiologi. Klassiska "dedifferentierings"-hypoteser, som modellerar det cellulära ursprunget för gliom efter neoplastisk transformation av differentierade glia, utmanas för närvarande av hypoteser som tyder på att dysreglerade glia-progenitorceller är ansvariga för gliomagenes. Det finns växande bevis för att glia-progenitorceller som kvarstår i den vuxna däggdjurshjärnan, som täcker de laterala ventriklarna i den subventrikulära zonen (SVZ) och dentate gyrus, spelar en roll i gliomagenes. Gliom uppträder ofta i närheten av kammarsystemet och SVZ med höggradiga lesioner som GBM "sprider sig" till mittlinjestrukturer och korsar corpus callosum till den kontralaterala hemisfären. Gliala progenitorceller som täcker de laterala ventriklarna i SVZ och dentate gyrus kan vara källan till "tumörceller" som "sprider sig" till medellinjestrukturer såsom corpus callosum samt kontinuerligt fylla på tumörbädden vilket resulterar i lokala återfall.

Avsaknaden av signifikanta kliniska framsteg vid behandling av GBM kan bero på förbiseende av SVZ-komponenten i denna sjukdom. Det är vår hypotes att framgångsrik behandling av GBM kommer att kräva undertryckande av SVZ-komponenten utöver de för närvarande accepterade metoderna för hemisfärisk tumörresektion följt av strålning och kemoterapi. Denna förståelse av gliomagenes har ännu inte använts kliniskt för behandling av GBM. Vi antar att SVZ är inkubatorn för framtida återfall av GBM och föreslår inriktning mot SVZ-progenitorceller med intraventrikulär liposomal inkapslad Ara-C (DepoCyt) i kombination med systemisk metronomisk dos temozolomid. Ara-C har tidigare visats hämma proliferation och migration av SVZ-prekursorceller hos vuxna djur. Två patienter som behandlats med denna nya regim har visat signifikanta svar som motiverar ytterligare studier av denna behandling i den kliniska fas I/II-studien som föreslås här. Detta har också varit grunden för framgångsrik ansökan och beviljande av Orphan-Drug-beteckning för cytarabin (Ara-C) liposominjektion (handelsnamn: DepoCyt) för behandling av gliom (beteckning nr 06-2348) den 30 januari 2007.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

12

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Förenta staterna, 29425
        • Medical University of South Carolina

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 85 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Ålder Patienter måste vara minst 18 år men inte äldre än 85 år.
  • Diagnos Patienter med histologisk diagnos av återkommande GBM, antingen genom biopsi eller resektion av återkommande sjukdom. Cytologiska bevis för maligna celler i CSF och/eller kliniska och radiografiska bevis för leptomeningeal sjukdom är irrelevanta när det gäller inkludering eller exkludering i denna studie. Bihemispheric extension ("fjäril GBM"), multifokalitet och/eller subependymal spridning är inte kontraindikationer för inskrivning.
  • Tidigare behandling Patienterna måste ha haft en initial diagnos av "malignt gliom" (WHO grad III eller IV) och misslyckad initial kirurgisk resektion följt av standardadjuvant terapi inklusive extern strålbehandling med en marginal på 2 cm på 60 Gy, och standard temozolomidkemoterapi på 150 till 200 mg per kvadratmeter under 5 dagar under varje 28-dagarscykel före "återfall". Patienter får inte ha fått mer än en annan systemisk eller ITV adjuvant kemoterapiregim utöver temozolomid före inskrivningen, inte inklusive intrakavitär placering av gliadelskivor. Tidigare placering av Gliadel wafer är inte en motsägelse till patientregistrering i denna studie.
  • Prestationsstatus Patienter måste ha Karnofsky prestationsstatus (KPS) på ≥ 60 %.
  • Återhämtning från tidigare terapi Patienter måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling, innan de går in i denna studie och måste vara utan signifikant systemisk sjukdom (t. infektion som inte svarar på behandling efter 7 dagar). Sådana att de är tillräckligt friska för att säkert genomgå tumörbiopsi och Ommaya-reservoarplacering. Patienter får inte ha fått någon systemisk behandling för återkommande sjukdom inom 3 veckor (6 veckor om en nitrosourea) eller bestrålning inom 8 veckor före behandling i denna studie.
  • Hematologisk status Patienter måste ha ett trombocytantal > 75 000/mm3 och ANC > 1 500/mm3 inom 72 timmar före behandling med ITV DepoCyt.
  • Lever- och njurstatus Patienter måste ha adekvat leverfunktion (totalt bilirubin < 2,0 mg%; ALAT och ASAT < 4 gånger normalt); adekvat njurfunktion (serumkreatinin <1,6 mg och BUN < 22); normala serumelektrolyter (natrium, kalium, kalcium, magnesium och fosfor).
  • Informerat samtycke (se bilaga) Alla patienter eller deras vårdnadshavare måste underteckna ett dokument med informerat samtycke som anger att de är medvetna om undersökningens karaktär och riskerna med denna studie.

Exklusions kriterier:

  • Patienter yngre än 18 eller äldre än 85 år.
  • Patienter med andra histologiska diagnoser än återkommande GBM.
  • Patienter med Karnofsky Performance Status (KPS) < 60 %.
  • Patienter som har fått mer än en annan systemisk eller ITV-adjuvant kemoterapiregim utöver temozolomid, inklusive intrakavitär placering av gliadelskivor.
  • Patienter som samtidigt får andra terapier (antingen brachyterapi eller systemisk) utformade specifikt för att behandla återkommande GBM.
  • Patienter inom 8 veckor efter att ha fått stereotaktisk eller extern strålbestrålning.
  • Patienter med ett trombocytantal < 75 000/mm3 och ANC < 1 500/mm3 inom 72 timmar före ITV DepoCyt och/eller oral temozolomidbehandling.
  • Patienter med leverdysfunktion (totalt bilirubin > 2,0 mg%; ALAT och ASAT > 4 gånger normalt).
  • Patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatinin >1,6 mg och BUN > 22).
  • Patienter med onormala serumelektrolyter (natrium, kalium, kalcium, magnesium och fosfor).
  • Patienter med kontraindikationer för placering av en ventrikulär åtkomstanordning såsom Ommaya-reservoar.
  • Patienter med kliniska och/eller neuroradiografiska tecken på hydrocefalus eller ökat intrakraniellt tryck.
  • Patienter med tecken och symtom på systemisk infektion som hindrar dem från att få kemoterapi eller förbjuder placering av Ommaya-reservoar.
  • Gravida och ammande kvinnor kommer att uteslutas. Alla andra kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest.
  • Patienter med en ventrikulär-peritoneal eller ventrikulär-atriell shunt.
  • Fångar kommer att uteslutas från denna studie.
  • Patienter eller deras vårdnadshavare vill eller kan inte underteckna dokumentet för informerat samtycke.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: ITV DepoCyt + Temozolomide
Patienterna kommer att genomgå en induktionsfas av intraventrikulär (ITV) DepoCyt, med dosen som bestäms från Fas I-delen. Patienter med stabil sjukdom (kliniskt och radiografiskt), som inte uppvisar systemisk toxicitet, kommer att genomgå en tre månaders konsolideringsfas av ITV DepoCyt, under en månad (Cykler 3-6). Patienter utan progression eller toxicitet kommer att genomgå underhållsbehandling med ITV DepoCyt var fjärde vecka (+/- 3 dagar) i maximalt 8 månader (cykler 7-14) eller tills återfall eller toxicitet uppstår. Oral metronomisk temozolomiddosering på 75 mg/m2 dagligen i 21 dagar följt av 7 dagars ledighet kommer att ges under induktions-, konsoliderings- och underhållsfaserna av ITV DepoCyt som beskrivs ovan.
Läkemedel: ITV DepoCyt + Temozolomide
Intratekal liposomal Ara-C-dosering börjar med 50 mg ITV var 2-4:e vecka och deeskaleras baserat på toxicitet erhållen från fas I-delen av studien. Metronomdosering av temozolomid kommer att ges med 75 mg/m2 i 21 dagar (kontinuerlig oral dosering), följt av 7 dagars ledighet i en 28 dagars cykel som en doseringsregim en gång dagligen.
Andra namn:
  • Temozolomide (Temodar)
  • Intratekal liposomal Ara-C (DepoCyt)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar enligt bedömning av CTCAE v4.0
Tidsram: 52 veckor
Typen och antalet biverkningar kommer att registreras och rapporteras av antalet deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar enligt bedömning av CTCAE v4.0
52 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andel patienter med återkommande GBM behandlade med ITV DepoCyt i kombination med oralt temozolomid som är progressionsfria vid 16 veckor.
Tidsram: 16 veckor
Berättigande för patienter med GBM som kan få studieläkemedel för att uppskatta andelen patienter med återkommande GBM som behandlats med ITV DepoCyt i kombination med oral temozolomid som är progressionsfria vid 16 veckor. Progression definieras med hjälp av Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0), som en 20 % ökning av summan av den längsta diametern av målskador, eller en mätbar ökning av en icke-målskada, eller uppkomsten av nya lesioner.
16 veckor
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: Vid 6 månader
Den progressionsfria överlevnaden för patienter som får studieläkemedlet kommer att registreras. Progression definieras med hjälp av Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0), som en 20 % ökning av summan av den längsta diametern av målskador, eller en mätbar ökning av en icke-målskada, eller uppkomsten av nya lesioner.
Vid 6 månader
Svarsfrekvens för läkemedelsbehandling
Tidsram: 52 veckor
De som svarar på studieläkemedlet kommer att registreras. Respons kommer att definieras som stabil neurologisk undersökning i samband med frånvaro av progression enligt definitionen ovan.
52 veckor
Mätning av livskvalitetsresultat
Tidsram: 52 veckor

Deltagare som registreras är de som hade en förbättring i QOL-poäng, QOL-resultat kommer att bedömas och registreras med EORTC QLQ C30 version 3.

Detta frågeformulär med 30 frågeformulär kommer att användas för att bedöma patientens övergripande känsla av välbefinnande under försöket. Frågor för att bedöma livskvalitet mäts från 1-4 med följande graderade värden:

  1. Inte alls
  2. Lite
  3. Ganska mycket
  4. Mycket lägre totalpoäng överensstämmer med bättre livskvalitet och förändringar på mer eller lika med 10 poäng anses vara en betydande förändring i livskvalitet.
52 veckor

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Medical University of South Carolina

Utredare

  • Huvudutredare: Bruce M Frankel, MD, Medical University of South Carolina, Dept. of Neurosciences, Division of Neurosurgery

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 september 2009

Primärt slutförande (Faktisk)

1 augusti 2013

Avslutad studie (Faktisk)

1 september 2014

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

6 januari 2010

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

7 januari 2010

Första postat (Uppskatta)

8 januari 2010

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

12 februari 2019

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

25 januari 2019

Senast verifierad

1 januari 2019

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 3542
  • R01FD003542-01 (U.S.A. FDA-anslag/kontrakt)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera