Um estudo de Ara-C encapsulado em lipossomas intraventriculares (DepoCyt) em pacientes com glioblastoma recorrente
Fase I/II Intraventricular DepoCyt (OD # 06-2348) em Glioblastoma (76.730, 11/06)
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Apesar das melhorias significativas no diagnóstico por imagem e nas técnicas neurocirúrgicas, as modalidades atuais de tratamento para gliomas de alto grau são inadequadas. Como tal, a sobrevida média para a maioria dos pacientes com GBM é da ordem de meses, mesmo após cirurgia citorredutora, radiação e quimioterapia. Menos de 3% dos pacientes com GBM ainda estão vivos 5 anos após o diagnóstico. Uma incidência crescente foi relatada para GBM, e a taxa de sobrevivência para pacientes com GBM não mostrou melhora nas últimas duas décadas. Por esta razão, é necessário explorar novas terapias para o tratamento do GBM.
A neuro-oncologia está atualmente no meio de uma mudança de paradigma em termos de nossa compreensão aceita da fisiopatologia da gliomagênese. As hipóteses clássicas de "desdiferenciação", modelando a origem celular de gliomas após a transformação neoplásica de células gliais diferenciadas, estão atualmente sendo desafiadas por hipóteses sugerindo que células progenitoras gliais desreguladas são responsáveis pela gliomagênese. Existem evidências crescentes de que as células progenitoras gliais que persistem no cérebro de mamíferos adultos, revestindo os ventrículos laterais na zona subventricular (SVZ) e o giro denteado, desempenham um papel na gliomagênese. Os gliomas ocorrem frequentemente nas proximidades do sistema ventricular e SVZ com lesões de alto grau como GBM "se espalhando" para estruturas da linha média e cruzando o corpo caloso para o hemisfério contralateral. As células progenitoras gliais que revestem os ventrículos laterais na ZSV e no giro denteado podem ser a fonte de células "tumorais" que se "espalham" para estruturas da linha média, como o corpo caloso, bem como reabastecem continuamente o leito do tumor, resultando em recorrências locais.
A falta de avanços clínicos significativos no tratamento de GBM pode ser devido à supervisão do componente SVZ desta doença. É nossa hipótese que o tratamento bem-sucedido do GBM exigirá a supressão do componente SVZ, além das modalidades atualmente aceitas de ressecção tumoral hemisférica seguida de radiação e quimioterapia. Esta compreensão da gliomagênese ainda não foi utilizada clinicamente para o tratamento de GBM. Nossa hipótese é que o SVZ é a incubadora para futuras recorrências de GBM e propomos o direcionamento de células progenitoras SVZ com Ara-C encapsulado em lipossomas intraventriculares (DepoCyt) em combinação com temozolomida em dose metronômica sistêmica. O Ara-C demonstrou anteriormente inibir a proliferação e migração de células precursoras de SVZ em animais adultos. Dois pacientes tratados com este novo regime demonstraram respostas significativas justificando um estudo mais aprofundado deste tratamento no ensaio clínico de Fase I/II proposto aqui. Esta também foi a base para a aplicação bem-sucedida e concessão da designação de medicamento órfão para injeção de lipossomas de citarabina (Ara-C) (nome comercial: DepoCyt) para o tratamento de gliomas (designação nº 06-2348) em 30 de janeiro de 2007.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade, mas não mais de 85 anos.
- Diagnóstico Pacientes com diagnóstico histológico de GBM recorrente feito por biópsia ou ressecção da doença recorrente. Evidências citológicas de células malignas no LCR e/ou evidências clínicas e radiográficas de doença leptomeníngea são irrelevantes em termos de inclusão ou exclusão neste estudo. Extensão bihemisférica ("GBM borboleta"), multifocalidade e/ou disseminação subependimária não são contraindicações para inscrição.
- Terapia prévia Os pacientes devem ter um diagnóstico inicial de "glioma maligno" (grau III ou IV da OMS) e falha na ressecção cirúrgica inicial seguida de terapia adjuvante padrão, incluindo radioterapia externa até uma margem de 2 cm de 60 Gy e quimioterapia padrão de temozolomida de 150 a 200 mg por metro quadrado por 5 dias durante cada ciclo de 28 dias antes da "recorrência". Os pacientes não devem ter recebido mais de um outro regime de quimioterapia adjuvante sistêmica ou ITV além de temozolomida antes da inscrição, não incluindo a colocação de pastilha de Gliadel intracavitária. A colocação anterior do wafer Gliadel não é uma contradição para a inscrição do paciente neste estudo.
- Performance Status Os pacientes devem ter performance status de Karnofsky (KPS) de ≥ 60%.
- Recuperação da terapia anterior Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores, antes de entrar neste estudo e devem estar sem doença sistêmica significativa (por exemplo, infecção não responsiva ao tratamento após 7 dias). De forma que eles sejam saudáveis o suficiente para serem submetidos com segurança à biópsia do tumor e à colocação do reservatório de Ommaya. Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia sistêmica para doença recorrente dentro de 3 semanas (6 semanas se uma nitrosouréia), ou irradiação dentro de 8 semanas antes do tratamento neste estudo.
- Estado hematológico Os doentes devem ter uma contagem de plaquetas > 75.000/mm3 e CAN > 1500/mm3 nas 72 horas anteriores ao tratamento com ITV DepoCyt.
- Estado Hepático e Renal Os pacientes devem ter função hepática adequada (bilirrubina total < 2,0 mg%; ALT e AST < 4 vezes o normal); função renal adequada (creatinina sérica <1,6 mg e BUN < 22); eletrólitos séricos normais (sódio, potássio, cálcio, magnésio e fósforo).
- Consentimento Informado (Ver Apêndice) Todos os pacientes ou seus responsáveis legais devem assinar um documento de consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigativa e dos riscos deste estudo.
Critério de exclusão:
- Pacientes menores de 18 anos ou maiores de 85 anos.
- Pacientes com diagnósticos histológicos diferentes de GBM recorrente.
- Pacientes com performance status de Karnofsky (KPS) < 60%.
- Pacientes que receberam mais de um outro regime de quimioterapia adjuvante sistêmica ou ITV além da temozolomida, não incluindo a colocação intracavitária de pastilha de Gliadel.
- Pacientes recebendo concomitantemente outras terapias (seja braquiterapia ou sistêmica) projetadas especificamente para tratar o GBM recorrente.
- Pacientes dentro de 8 semanas após receber irradiação estereotáxica ou feixe externo.
- Doentes com contagem de plaquetas < 75.000/mm3 e CAN < 1500/mm3 nas 72 horas anteriores ao tratamento com ITV DepoCyt e/ou temozolomida oral.
- Pacientes com disfunção hepática (bilirrubina total > 2,0 mg%; ALT e AST > 4 vezes o normal).
- Pacientes com disfunção renal (creatinina sérica >1,6 mg e BUN > 22).
- Pacientes com eletrólitos séricos anormais (sódio, potássio, cálcio, magnésio e fósforo).
- Pacientes com contraindicações para a colocação de um dispositivo de acesso ventricular, como o reservatório Ommaya.
- Pacientes com evidência clínica e/ou neurorradiográfica de hidrocefalia ou aumento da pressão intracraniana.
- Pacientes com sinais e sintomas de infecção sistêmica impedindo-os de receber quimioterapia ou proibindo a colocação do reservatório Ommaya.
- Serão excluídas gestantes e lactantes. Todas as outras mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez soro negativo.
- Pacientes com shunt ventrículo-peritoneal ou ventrículo-atrial.
- Os prisioneiros serão excluídos deste estudo.
- Pacientes ou seus responsáveis legais que não desejam ou não podem assinar o termo de consentimento informado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: ITV DepoCyt + Temozolomida
Os pacientes passarão por uma fase de indução de DepoCyt intraventricular (ITV), utilizando a dosagem determinada a partir da porção Fase I (Ciclos 3-6).
Os pacientes sem progressão ou toxicidade serão submetidos à terapia de manutenção usando ITV DepoCyt a cada quatro semanas (+/- 3 dias) por um período máximo de 8 meses (ciclos 7-14) ou até ocorrer recorrência ou toxicidade.
A dosagem metronómica oral de Temozolomida de 75 mg/m2 diariamente durante 21 dias, seguida de 7 dias de descanso, será administrada durante as Fases de Indução, Consolidação e Manutenção do ITV DepoCyt descritas acima.
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A dosagem intratecal de Ara-C lipossomal começará com 50 mg ITV a cada 2-4 semanas e será reduzida com base na toxicidade obtida na fase I do estudo.
A dosagem metronômica de temozolomida será administrada a 75 mg/m2 por 21 dias (dosagem oral contínua), seguida de 7 dias de folga em um ciclo de 28 dias como regime de dosagem uma vez ao dia.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0
Prazo: 52 semanas
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O tipo e o número de eventos adversos serão registrados e relatados pelo número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0
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52 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proporção de pacientes com GBM recorrente tratados com ITV DepoCyt em combinação com temozolomida oral sem progressão em 16 semanas.
Prazo: 16 semanas
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Elegibilidade de pacientes com GBM que podem receber o medicamento do estudo para estimar a proporção de pacientes com GBM recorrente tratados com ITV DepoCyt em combinação com temozolomida oral sem progressão em 16 semanas.
A progressão é definida usando os Critérios de Avaliação de Resposta nos Critérios de Tumores Sólidos (RECIST v1.0), como um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões-alvo, ou um aumento mensurável em uma lesão não-alvo, ou o aparecimento de novas lesões.
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16 semanas
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Sobrevivência Livre de Progressão
Prazo: Aos 6 meses
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A sobrevida livre de progressão dos pacientes que receberam o medicamento do estudo será registrada.
A progressão é definida usando os Critérios de Avaliação de Resposta nos Critérios de Tumores Sólidos (RECIST v1.0), como um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões-alvo, ou um aumento mensurável em uma lesão não-alvo, ou o aparecimento de novas lesões.
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Aos 6 meses
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Taxa de resposta do tratamento medicamentoso
Prazo: 52 semanas
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Aqueles que responderem ao medicamento do estudo serão registrados.
A resposta será definida como exame neurológico estável em conjunto com a ausência de progressão conforme definido acima.
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52 semanas
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Medição de resultados de qualidade de vida
Prazo: 52 semanas
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Os participantes registrados são aqueles que tiveram uma melhora no escore de qualidade de vida, os resultados de qualidade de vida serão avaliados e registrados usando o EORTC QLQ C30 versão 3. Este questionário de 30 perguntas será usado para avaliar a sensação geral de bem-estar do paciente durante o estudo. As perguntas para avaliar a qualidade de vida são medidas de 1 a 4 com os seguintes valores graduados:
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52 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Bruce M Frankel, MD, Medical University of South Carolina, Dept. of Neurosciences, Division of Neurosurgery
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Glioblastoma
- Astrocitoma
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Temozolomida
Outros números de identificação do estudo
- 3542
- R01FD003542-01 (Concessão/Contrato da FDA dos EUA)
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