Étude d'innocuité et d'immunogénicité des peptides synthétiques dérivés de Plasmodium Vivax CS formulés dans deux adjuvants (Fase1B)
5 mars 2010 mis à jour par: Malaria Vaccine and Drug Development Center
Essai clinique de phase IB du vaccin antipaludique : étude d'innocuité et d'immunogénicité des peptides synthétiques dérivés de Plasmodium Vivax CS formulés dans deux adjuvants
Il s'agissait d'un essai vaccinal contrôlé en double aveugle de phase I, évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité de mélanges de LSP N, R et C dérivés de la protéine CS de P. vivax formulés dans deux adjuvants Montanide ISA 720 et Montanide ISA 51.
L'objectif principal était d'évaluer chez des adultes naïfs de paludisme, la sécurité et la réactogénicité de ces peptides formulés dans les deux adjuvants
Nous avons recruté 40 hommes et femmes volontaires en bonne santé de Cali, en Colombie, une ville où le paludisme n'est pas endémique. Les volontaires étaient âgés de 19 à 41 ans et n'avaient aucun antécédent de paludisme. Pendant une période de trois mois, un total de 100 volontaires ont été évalués pour les critères d'éligibilité afin de sélectionner un total de 40 volontaires désireux de participer à l'essai clinique. Par répartition consécutive, huit participants ont été répartis dans chacun des cinq groupes expérimentaux (A--E) : quatre groupes (A--D) ont été immunisés avec les formulations vaccinales à deux concentrations de dose différentes et formulées dans deux adjuvants différents. Un groupe témoin (E) a reçu une injection de placebo (solution saline)
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Description détaillée
L'étude correspond à un essai clinique, randomisé, en double aveugle, contrôlé, à dose croissante, de Phase IB, qui évaluera l'innocuité et l'immunogénicité d'un mélange de peptides synthétiques dérivés de la protéine CS de P. vivax, formulé en adjuvant Montanide ISA 720 et 51 ; chez les hommes en bonne santé et les femmes non enceintes sans antécédent d'infection palustre.
Afin d'optimiser la dose de vaccin, les participants éligibles ont été recrutés pour recevoir trois doses de vaccin contenant des mélanges de peptides à une dose de 50 ug ou 100 ug de chaque peptide individuel, pour une dose finale de 150 ug ou 300 ug respectivement, dans un volume de 0,5 mL. L'essai clinique précédent avait indiqué que des doses comprises entre 30 ug et 100 ug produisaient de meilleures réponses que des doses plus faibles. La première dose d'immunisation (administrée au mois 0) ne contenait que les peptides N et C, tandis que les deux doses de rappel (administrées aux mois 2 et 4) contenaient les trois peptides (N, R et C) (tableau 1). La vaccination a été réalisée par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde, en alternant les bras à chaque injection.
Pour des raisons de sécurité, les participants affectés aux groupes à faible dose de vaccin ont été immunisés en premier et seulement deux semaines après le début, lorsqu'aucun événement indésirable grave (EIG) ne s'est produit, l'immunisation des participants à la dose élevée a commencé. La moitié des participants assignés à recevoir le placebo ont été immunisés avec chaque groupe de niveau de dose. Les moniteurs cliniques et les IRB de l'Université de Valle et de l'IMC ont évalué la survenue et la gravité des événements indésirables (EI) associés à la vaccination. La survenue de plus de trois EI (degré de gravité 2 ou plus) ou d'un EIG lié au vaccin aurait conduit à l'arrêt de l'étude. Les participants qui ont quitté l'étude n'ont pas été remplacés.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
40
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
-
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Valle
-
Cali, Valle, Colombie
- Malaria Vaccine of Develepmente Center
-
Cali, Valle, Colombie
- Malaria Vaccine and Drug Testing Center
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-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 45 ans (ADULTE)
Accepte les volontaires sains
Oui
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Adultes en bonne santé (hommes et femmes non enceintes) âgés de 18 à 45 ans, sans infection palustre antérieure (volontaires naïfs), capables de passer un test de compréhension de l'étude et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'essai.
- Utilisation d'une méthode contraceptive adéquate depuis le début de l'étude et jusqu'à deux mois après la fin de l'étude.
- Aucun projet de voyage dans une zone d'endémie palustre au cours de l'étude.
- Joignable par téléphone pendant la période d'étude (1 an).
- Aucune utilisation d'autres vaccins depuis 3 mois avant le début de l'étude et pendant celle-ci.
Critère d'exclusion:
- Les femmes qui ont l'intention de devenir enceintes dans les 3 mois suivant la visite de dépistage ou qui sont enceintes au moment du dépistage, confirmées par un test de grossesse urinaire ou sérique (B-HCG). Les femmes qui allaitent seront également exclues. Motif d'exclusion : Les changements immunologiques accompagnant la grossesse et l'allaitement pourraient altérer les résultats des dosages effectués. Si un état pathologique apparaît, il pourrait être porté au vaccin.
- Phénotype Duffy négatif. Justification : Les personnes présentant ce phénotype sont réfractaires à l'infection à P. vivax.
- Déficit en G-6-PD ou tout défaut génétique (hémoglobinopathie). Justification : Ces conditions influencent le développement de l'infection à P. vivax.
- Antécédents de vaccination antipaludique expérimentale antérieure. Justification : Les personnes qui ont déjà été vaccinées peuvent montrer une réponse due à la vaccination passée et non à la vaccination actuelle.
- Preuve clinique ou de laboratoire d'une maladie systémique importante, y compris une maladie hépatique, rénale, cardiaque, immunologique ou hématologique.
Justification : Les résultats de l'étude pourraient avoir un impact négatif sur l'étude si les volontaires souffrent de l'une de ces maladies.
- Preuve d'hépatite B ou C active ou d'infection par le VIH. Justification : Une condition médicale sous-jacente grave pourrait affecter les réponses immunologiques des volontaires ou pourrait augmenter le risque ou la gravité des événements indésirables associés à la participation à cette étude.
- Anomalies de laboratoire cliniquement significatives déterminées par le ou les enquêteurs.
Justification : Des valeurs de laboratoire anormales de base peuvent indiquer une condition médicale sous-jacente grave et rendront également difficile l'évaluation des EI pendant la conduite de l'étude.
• Antécédents connus de maladie auto-immune (y compris maladie intestinale inflammatoire, polyarthrite rhumatoïde, lupus) ou de maladie du tissu conjonctif.
Justification : Les maladies auto-immunes pourraient affecter les réponses immunologiques des volontaires et pourraient augmenter le risque pour le volontaire.
• Les personnes recevant un traitement avec des stéroïdes ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou toute thérapie immunosuppressive.
Justification : Ces médicaments pourraient affecter les réponses immunologiques des volontaires et pourraient augmenter le risque pour le volontaire.
- Antécédents connus d'abus de drogues ou d'alcool interférant avec la fonction sociale normale. Justification : La pharmaco-dépendance altère la capacité de libre décision et produit un état physique ou psychiatrique indésirable pouvant affecter l'étude.
- Volontaires incapables de donner un consentement éclairé écrit ou ayant des difficultés à comprendre l'étude.
Justification : Les volontaires doivent avoir la capacité de fournir un consentement éclairé afin de participer à toute recherche impliquant des êtres humains
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: FACTORIEL
- Masquage: QUADRUPLE
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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ACTIVE_COMPARATOR: Groupe A
Montanide ISA 720 Dose par peptide 50ug
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50 ug
Autres noms:
100 ug
Autres noms:
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ACTIVE_COMPARATOR: Groupe B
Montanide ISA 51 Dose par peptide 50ug
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50 ug
Autres noms:
100 ug
Autres noms:
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ACTIVE_COMPARATOR: Groupe C
Montanide ISA 720 Dose par peptide 100ug
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50 ug
Autres noms:
100 ug
Autres noms:
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ACTIVE_COMPARATOR: Groupe D
Montanide ISA 51 Dose par peptide 100ug
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50 ug
Autres noms:
100 ug
Autres noms:
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PLACEBO_COMPARATOR: Groupe E
Groupe de contrôle.
pas de peptide.
Solution saline isotonique
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PLacebo : solution saline isotonique
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Innocuité et immunogénicité des peptides synthétiques longs dérivés de Plasmodium vivax CS adjuvantés avec Montanide ISA 720 ou Montanide ISA 51
Délai: 9 mois
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9 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de l'immunogénicité
Délai: 9 mois
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Détermination des anticorps spécifiques anti CS (réponse des lymphocytes B) et induction spécifique de la production d'IFNγ (réponse des lymphocytes T).
Tous les échantillons de sérums seront conservés à -70° dans l'Institut d'Immunologie, le FCVL ou l'Asoclinique jusqu'à leur utilisation.
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9 mois
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Événements indésirables
Délai: 9 mois
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Chaque EI sera écrit sur des formulaires CRF et sera immédiatement signalé au moniteur clinique et à l'IRB.
Tous les volontaires seront suivis jusqu'à ce qu'ils retrouvent leur condition initiale.
Un examen physique et des tests de laboratoire supplémentaires seront effectués au cas où une relation entre l'EI et l'immunogène devrait être établie.
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9 mois
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Laboratoires de sécurité
Délai: 8 mois
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Une numération globulaire complète, des tests de la fonction hépatique et rénale seront effectués les mois 1, 2, 3, 6, 7 et 9 après la première immunisation.
Tout changement dans les résultats du laboratoire sera signalé sur les CRF correspondants ; la gravité associée à la vaccination sera établie.
Des études spécifiques seront faites si nécessaire la fin de l'AE sera déterminée lorsque ces paramètres seront normaux.
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8 mois
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Réponse des lymphocytes B
Délai: 8 mois
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Les titres d'anticorps spécifiques seront mesurés par technique ELISA en utilisant le peptide correspondant (N, R, C) comme antigène de revêtement et la reconnaissance de la protéine native sera évaluée par technique d'immunofluorescence (IFAT) en utilisant des sporozoïtes P vivax obtenus par dissection d'anophèles infectés expérimentalement moustiques [91] Les titres d'anticorps seront considérés comme positifs à une dilution de 1:100 par ELISA et de 1:40 par IFAT.
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8 mois
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Évaluation de la réponse des lymphocytes T
Délai: 8 mois
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Les réponses immunitaires à médiation cellulaire (CMI) seront évaluées par la production de cytokines IFN-γ à l'aide de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) en utilisant à la fois les techniques ELIspot et ELISA.
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8 mois
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Évaluation de la production de cytokines par ELISA
Délai: 8 mois
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Les PBMC seront stimulés avec chacun des trois peptides (N, R ou C) à une concentration de 10 ug/ml et des cultures cellulaires sans le peptide seront utilisées comme contrôle négatif.
Les PBMC stimulés par la phyto-hémagglutinine (PHA) seront utilisés comme témoins positifs.
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8 mois
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Production de cytokines par ELIspot
Délai: 8 mois
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Cette évaluation se fera en deux phases : Premièrement, la production de cytokines dans les PBMC totaux, qui sera stimulée avec des peptides dérivés de la protéine CS de différentes longueurs.
Deuxièmement, des échantillons positifs pour les cytokines seront utilisés pour évaluer la production de cytokines par les sous-populations de lymphocytes T purifiés CD4+ ou CD8+.
Cela déterminera la sous-population responsable de la production de cytokines.
Une sélection positive des sous-populations cellulaires sera effectuée à l'aide de perles revêtues d'anti-CD4+/CD8+ à l'aide de MACS, et sera ensuite utilisée pour ELIspot.
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8 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Myriam Arevalo-Herrera, PhD, MVDC
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
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- Herrington D, Davis J, Nardin E, Beier M, Cortese J, Eddy H, Losonsky G, Hollingdale M, Sztein M, Levine M, et al. Successful immunization of humans with irradiated malaria sporozoites: humoral and cellular responses of the protected individuals. Am J Trop Med Hyg. 1991 Nov;45(5):539-47. doi: 10.4269/ajtmh.1991.45.539.
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- Chappel JA, Rogers WO, Hoffman SL, Kang AS. Molecular dissection of the human antibody response to the structural repeat epitope of Plasmodium falciparum sporozoite from a protected donor. Malar J. 2004 Jul 29;3:28. doi: 10.1186/1475-2875-3-28.
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- Frevert U, Sinnis P, Cerami C, Shreffler W, Takacs B, Nussenzweig V. Malaria circumsporozoite protein binds to heparan sulfate proteoglycans associated with the surface membrane of hepatocytes. J Exp Med. 1993 May 1;177(5):1287-98. doi: 10.1084/jem.177.5.1287.
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- Kester KE, McKinney DA, Tornieporth N, Ockenhouse CF, Heppner DG Jr, Hall T, Wellde BT, White K, Sun P, Schwenk R, Krzych U, Delchambre M, Voss G, Dubois MC, Gasser RA Jr, Dowler MG, O'Brien M, Wittes J, Wirtz R, Cohen J, Ballou WR; RTS,S Malaria Vaccine Evaluation Group. A phase I/IIa safety, immunogenicity, and efficacy bridging randomized study of a two-dose regimen of liquid and lyophilized formulations of the candidate malaria vaccine RTS,S/AS02A in malaria-naive adults. Vaccine. 2007 Jul 20;25(29):5359-66. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.05.005. Epub 2007 May 30.
- Kester KE, Cummings JF, Ockenhouse CF, Nielsen R, Hall BT, Gordon DM, Schwenk RJ, Krzych U, Holland CA, Richmond G, Dowler MG, Williams J, Wirtz RA, Tornieporth N, Vigneron L, Delchambre M, Demoitie MA, Ballou WR, Cohen J, Heppner DG Jr; RTS,S Malaria Vaccine Evaluation Group. Phase 2a trial of 0, 1, and 3 month and 0, 7, and 28 day immunization schedules of malaria vaccine RTS,S/AS02 in malaria-naive adults at the Walter Reed Army Institute of Research. Vaccine. 2008 Apr 24;26(18):2191-202. doi: 10.1016/j.vaccine.2008.02.048. Epub 2008 Mar 13.
- Bojang KA, Milligan PJ, Pinder M, Vigneron L, Alloueche A, Kester KE, Ballou WR, Conway DJ, Reece WH, Gothard P, Yamuah L, Delchambre M, Voss G, Greenwood BM, Hill A, McAdam KP, Tornieporth N, Cohen JD, Doherty T; RTS, S Malaria Vaccine Trial Team. Efficacy of RTS,S/AS02 malaria vaccine against Plasmodium falciparum infection in semi-immune adult men in The Gambia: a randomised trial. Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1927-34. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06957-4.
- Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, Mandomando I, Spiessens B, Guinovart C, Espasa M, Bassat Q, Aide P, Ofori-Anyinam O, Navia MM, Corachan S, Ceuppens M, Dubois MC, Demoitie MA, Dubovsky F, Menendez C, Tornieporth N, Ballou WR, Thompson R, Cohen J. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet. 2004 Oct 16-22;364(9443):1411-20. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17223-1.
- Bejon P, Lusingu J, Olotu A, Leach A, Lievens M, Vekemans J, Mshamu S, Lang T, Gould J, Dubois MC, Demoitie MA, Stallaert JF, Vansadia P, Carter T, Njuguna P, Awuondo KO, Malabeja A, Abdul O, Gesase S, Mturi N, Drakeley CJ, Savarese B, Villafana T, Ballou WR, Cohen J, Riley EM, Lemnge MM, Marsh K, von Seidlein L. Efficacy of RTS,S/AS01E vaccine against malaria in children 5 to 17 months of age. N Engl J Med. 2008 Dec 11;359(24):2521-32. doi: 10.1056/NEJMoa0807381. Epub 2008 Dec 8.
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- Malkin E, Hu J, Li Z, Chen Z, Bi X, Reed Z, Dubovsky F, Liu J, Wang Q, Pan X, Chen T, Giersing B, Xu Y, Kang X, Gu J, Shen Q, Tucker K, Tierney E, Pan W, Long C, Cao Z. A phase 1 trial of PfCP2.9: an AMA1/MSP1 chimeric recombinant protein vaccine for Plasmodium falciparum malaria. Vaccine. 2008 Dec 9;26(52):6864-73. doi: 10.1016/j.vaccine.2008.09.081. Epub 2008 Oct 16.
- Wu Y, Ellis RD, Shaffer D, Fontes E, Malkin EM, Mahanty S, Fay MP, Narum D, Rausch K, Miles AP, Aebig J, Orcutt A, Muratova O, Song G, Lambert L, Zhu D, Miura K, Long C, Saul A, Miller LH, Durbin AP. Phase 1 trial of malaria transmission blocking vaccine candidates Pfs25 and Pvs25 formulated with montanide ISA 51. PLoS One. 2008 Jul 9;3(7):e2636. doi: 10.1371/journal.pone.0002636.
- Roestenberg M, Remarque E, de Jonge E, Hermsen R, Blythman H, Leroy O, Imoukhuede E, Jepsen S, Ofori-Anyinam O, Faber B, Kocken CH, Arnold M, Walraven V, Teelen K, Roeffen W, de Mast Q, Ballou WR, Cohen J, Dubois MC, Ascarateil S, van der Ven A, Thomas A, Sauerwein R. Safety and immunogenicity of a recombinant Plasmodium falciparum AMA1 malaria vaccine adjuvanted with Alhydrogel, Montanide ISA 720 or AS02. PLoS One. 2008;3(12):e3960. doi: 10.1371/journal.pone.0003960. Epub 2008 Dec 18.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 juillet 2005
Achèvement primaire (RÉEL)
1 mars 2006
Achèvement de l'étude (RÉEL)
1 avril 2006
Dates d'inscription aux études
Première soumission
3 mars 2010
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
4 mars 2010
Première publication (ESTIMATION)
5 mars 2010
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
8 mars 2010
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
5 mars 2010
Dernière vérification
1 mars 2010
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Maladies à transmission vectorielle
- Maladies parasitaires
- Infections à protozoaires
- Paludisme
- Paludisme, Vivax
- Effets physiologiques des médicaments
- Facteurs immunologiques
- Agents natriurétiques
- Diurétiques, osmotiques
- Diurétiques
- Adjuvants, immunologique
- Mannitol
- Monatide (IMS 3015)
- Adjuvant de Freund
Autres numéros d'identification d'étude
- MVDC 2003-002 (AUTRE: MVDC)
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