Efficacité du panobinostat chez les patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire au bortézomib (MACS1271)

Critère d'intégration:

1. Le patient a déjà reçu un diagnostic de myélome multiple, basé sur les définitions IMWG 2003. Les trois critères suivants doivent avoir été remplis :

   • Immunoglobuline monoclonale (composant M) en électrophorèse et en immunofixation sur sérum ou sur urine totale de 24 heures
   • Cellules plasmatiques de la moelle osseuse (clonales) ≥ 10 % ou plasmocytome prouvé par biopsie
   • Affection organique ou tissulaire associée (symptômes du CRAB : anémie, hypercalcémie, lésions osseuses lytiques, insuffisance rénale, hyperviscosité, amylose ou infections récurrentes)
2. Le patient doit avoir un MM récidivant et réfractaire et doit nécessiter un traitement pour la maladie récidivante
3. Les patients doivent avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures qui incluent un IMiD (thalidomide ou lénalidomide)

4. Le patient doit être réfractaire à la dernière ligne de traitement contenant du bortézomib administrée dans le contexte de rechute et réfractaire défini comme :

   • ayant progressé pendant ou dans les 60 jours suivant la dernière ligne de traitement contenant du bortézomib

5. Le patient a une maladie mesurable sur la protéine M lors du dépistage de l'étude définie par au moins une des mesures suivantes selon les seuils clarifiés dans les définitions de la maladie IMWG 2003 (Kyle, et al 2003) :

   • Protéine M sérique ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 h
6. Les patients traités par radiothérapie locale avec ou sans exposition concomitante à des stéroïdes pour le contrôle de la douleur ou la gestion de la compression de la racine du cordon/nerveux sont éligibles. Deux semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière date de radiothérapie, ce qui est recommandé comme champ limité. Les patients qui nécessitent une radiothérapie concomitante doivent voir leur entrée dans le protocole différée jusqu'à ce que la radiothérapie soit terminée et que 2 semaines se soient écoulées depuis la dernière date de traitement
7. L'âge du patient est ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
8. Le patient a un indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

9. Le patient a les valeurs de laboratoire suivantes dans les 3 semaines précédant le début du médicament à l'étude (les tests de laboratoire peuvent être répétés, selon les indications cliniques, pour obtenir des valeurs acceptables avant la conclusion de l'échec du dépistage, mais les thérapies de soutien ne doivent pas être administrées dans la semaine précédant les tests de dépistage pour l'absolu nombre de neutrophiles ou nombre de plaquettes)

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 70 x 109 /L
   • Potassium, magnésium, phosphore sériques, dans les limites normales (WNL) pour l'établissement
   • Calcium total (corrigé de l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≥ LIN, et non supérieur au grade CTCAE 1 en cas de valeur élevée

   Remarque : Des suppléments de potassium, de calcium, de magnésium et/ou de phosphore peuvent être administrés pour corriger les valeurs < LLN :

   • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 LSN (ou ≤ 3,0 x LSN si le patient est atteint du syndrome de Gilbert)
   • Taux de créatinine sérique ≤ 2,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min
10. Le patient a fourni un consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage
11. Le patient est capable d'avaler des gélules
12. Le patient doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Maladie réfractaire primaire (patients n'ayant jamais atteint au moins une RM pendant plus de 60 jours sous tout traitement antérieur)
2. Patients ayant des antécédents de traitement antérieur par MM avec un inhibiteur du DAC, y compris le panobinostat
3. Patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches et présentant des signes de réaction active du greffon contre l'hôte nécessitant un traitement immunosuppresseur
4. Neuropathie périphérique ≥ CTCAE grade 2
5. Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant la première administration du médicament / traitement à l'étude ou qui ne peuvent pas passer en toute sécurité à un médicament antiépileptique alternatif

6. Les patients qui ont une fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

   • Syndrome du QT long congénital, bloc de branche gauche complet ou utilisation d'un stimulateur cardiaque permanent, antécédent ou présence de tachyarythmies ventriculaires, bradycardie de repos cliniquement significative (< 50 battements par minute). Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
   • QTcF > 450 msec sur ECG de dépistage
   • Présence de fibrillation auriculaire instable. Les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sont autorisés à participer à l'étude à condition qu'ils ne répondent pas à d'autres critères d'exclusion cardiaques ou de médicaments interdits
   • Antécédents d'angine de poitrine ou d'IM aigu dans les 6 mois
   • Insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   • Le patient a toute autre maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par ex. hypertension non contrôlée)
7. Le patient a une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption du panobinostat (par exemple, une maladie ulcéreuse, des nausées incontrôlées, des vomissements, un syndrome de malabsorption, une obstruction ou une résection importante de l'intestin grêle)
8. Le patient a une diarrhée non résolue ≥ CTCAE grade 2
9. Les patients qui ont d'autres conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes, y compris, mais sans s'y limiter : un diabète sucré non contrôlé, une infection active ou non contrôlée, une maladie pulmonaire chronique obstructive ou chronique restrictive (par ex. dyspnée au repos quelle qu'en soit la cause), dysfonctionnement thyroïdien symptomatique, tendance hémorragique importante, pouvant entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
10. Patients qui utilisent des médicaments qui présentent un risque relatif connu d'allonger l'intervalle QT ou d'induire une torsade de pointes, lorsqu'un tel traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude
11. Femmes enceintes ou allaitantes
12. Patientes présentant des signes d'une autre tumeur maligne non en rémission ou ayant des antécédents d'une telle tumeur maligne au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité ou du cancer in situ du col de l'utérus)
13. Les patients qui ont reçu avant le début du traitement à l'étude soit une radiothérapie sur > 30 % de l'os porteur de moelle dans les 4 semaines ; chimiothérapie myélotoxique dans les 4 semaines ; ou immunothérapie dans les 8 semaines ; ou qui n'ont pas encore récupéré des effets secondaires de ces thérapies
14. Patients ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou ne voulant pas ou ne pouvant pas se conformer aux instructions qui lui ont été données par le personnel de l'étude
15. Utilisation d'une chimiothérapie, d'une thérapie biologique ou immunologique et/ou d'autres agents expérimentaux pendant que le patient est sous traitement à l'étude.
16. Patient prenant un traitement anticancéreux en même temps (les bisphosphonates ne sont autorisés que s'ils sont commencés avant le début de la période de dépistage)