Effekten av Panobinostat hos pasienter med residiverende og Bortezomib-refraktært myelomatose (MACS1271)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har tidligere diagnostisert myelomatose, basert på IMWG 2003-definisjoner. Alle tre av følgende kriterier må være oppfylt:

   • Monoklonalt immunglobulin (M-komponent) ved elektroforese, og ved immunfiksering på serum eller totalt 24 timers urin
   • Benmargs (klonale) plasmaceller ≥ 10 % eller biopsipåvist plasmacytom
   • Relatert organ- eller vevssvikt (CRAB-symptomer: anemi, hyperkalsemi, lytiske beinlesjoner, nyresvikt, hyperviskositet, amyloidose eller tilbakevendende infeksjoner)
2. Pasienten må ha residiverende og refraktær MM og må kreve behandling for den residiverende sykdommen
3. Pasienter må ha mottatt minst 2 tidligere behandlingslinjer som inkluderer en IMiD (thalidomid eller lenalidomid)

4. Pasienten må være refraktær overfor den siste bortezomib-holdige behandlingslinjen gitt i residiv- og refraktærinnstillingen definert som:

   • har utviklet seg på eller innen 60 dager etter den siste bortezomib-holdige behandlingslinjen

5. Pasienten har målbar sykdom på M-protein ved studiescreening definert av minst én av følgende målinger i henhold til terskler som er avklart i IMWG 2003 sykdomsdefinisjoner (Kyle, et al 2003):

   • Serum M-protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer
6. Pasienter behandlet med lokal strålebehandling med eller uten samtidig eksponering for steroider for smertekontroll eller behandling av kompresjon av ledning/nerverot er kvalifisert. To uker må ha gått siden siste dato for strålebehandling, som anbefales å være et begrenset felt. Pasienter som trenger samtidig strålebehandling bør få tilgang til protokollen utsatt til strålebehandlingen er fullført og 2 uker har gått siden siste behandlingsdato
7. Pasientens alder er ≥ 18 år ved signering av det informerte samtykket
8. Pasienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på ≤ 2

9. Pasienten har følgende laboratorieverdier innen 3 uker før oppstart av studiemedikamentet (laboratorietester kan gjentas, som klinisk indisert, for å oppnå akseptable verdier før skjermfeil er konkludert, men støttende terapier skal ikke gis innen uken før screeningtester for absolutt antall nøytrofile eller blodplater)

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L
   • Blodplateantall ≥ 70 x 109 /L
   • Serumkalium, magnesium, fosfor, innenfor normale grenser (WNL) for institusjon
   • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) eller ionisert kalsium ≥ LLN, og ikke høyere enn CTCAE grad 1 ved forhøyet verdi

   Merk: Kalium-, kalsium-, magnesium- og/eller fosfortilskudd kan gis for å korrigere verdier som er < LLN:

   • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 ULN (eller ≤ 3,0 x ULN hvis pasienten har Gilbert syndrom)
   • Serumkreatininnivåer ≤ 2,5 x ULN, eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
10. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke før eventuelle screeningprosedyrer
11. Pasienten er i stand til å svelge kapsler
12. Pasienten må være i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
13. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

1. Primær refraktær sykdom (pasienter som aldri nådde minst en MR i over 60 dager under noen tidligere behandling)
2. Pasienter som har tidligere MM-behandling med en DAC-hemmer inkludert panobinostat
3. Pasienter som tidligere har hatt allogen stamcelletransplantasjon og viser tegn på aktiv graft-versus-host-sykdom som krever immunsuppressiv terapi
4. Perifer nevropati ≥ CTCAE grad 2
5. Pasienter som vil trenge valproinsyre for enhver medisinsk tilstand under studien eller innen 5 dager før første administrasjon av studiemedikament/behandling, eller som ikke kan byttes til trygt til alternativ antiepileptisk medisin

6. Pasienter som har nedsatt hjertefunksjon, inkludert noen av følgende:

   • Medfødt langt QT-syndrom, komplett venstre grenblokk eller bruk av permanent pacemaker, anamnese eller tilstedeværelse av ventrikulære takyarytmier, klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 slag per minutt). Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
   • QTcF > 450 msek på screening-EKG
   • Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer. Pasienter med stabilt atrieflimmer er tillatt i studien forutsatt at de ikke oppfyller andre hjerte- eller forbudte medikamenteksklusjonskriterier
   • Tidligere angina pectoris eller akutt MI innen 6 måneder
   • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV)
   • Pasienten har en hvilken som helst annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f. ukontrollert hypertensjon)
7. Pasienten har en svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av panobinostat betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, malabsorpsjonssyndrom, obstruksjon eller betydelig tynntarmsreseksjon)
8. Pasienten har uløst diaré ≥ CTCAE grad 2
9. Pasienter som har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander, inkludert, men ikke begrenset til: ukontrollert diabetes mellitus, aktiv eller ukontrollert infeksjon, kronisk obstruktiv eller kronisk restriktiv lungesykdom (f. dyspné i hvile uansett årsak), symptomatisk skjoldbruskdysfunksjon, betydelig blødningstendens, som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
10. Pasienter som bruker medisiner som har en kjent relativ risiko for å forlenge QT-intervallet eller for å indusere Torsade de Pointes, der slik behandling ikke kan avbrytes eller bytte til en annen medisin før start av studiemedisin
11. Kvinner som er gravide eller ammer
12. Pasienter med tegn på en annen malignitet som ikke er i remisjon eller i anamnesen på en slik malignitet i løpet av de siste 5 årene (bortsett fra behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, eller in situ kreft i livmorhalsen)
13. Pasienter som har mottatt før oppstart av studiebehandlingen enten strålebehandling til > 30 % av margbærende ben innen 4 uker; myelotoksisk kjemoterapi innen 4 uker; eller immunterapi innen 8 uker; eller som ennå ikke har kommet seg etter bivirkninger av slike terapier
14. Pasienter med en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller uvillige eller ute av stand til å følge instruksjonene gitt til ham/henne av studiepersonalet
15. Bruk av kjemo-, biologisk eller immunologisk terapi og/eller andre undersøkelsesmidler mens pasienten er på studiebehandling.
16. Pasient som tar noen anti-kreftbehandling samtidig (bisfosfonater er kun tillatt hvis de påbegynt før starten av screeningsperioden)