Effekten af ​​Panobinostat hos patienter med recidiverende og Bortezomib-refraktær myelomatose (MACS1271)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har en tidligere diagnose af myelomatose baseret på IMWG 2003 definitioner. Alle tre af følgende kriterier skal være opfyldt:

   • Monoklonalt immunglobulin (M-komponent) ved elektroforese og ved immunfiksering på serum eller på totalt 24 timers urin
   • Knoglemarv (klonale) plasmaceller ≥ 10 % eller biopsi-påvist plasmacytom
   • Relateret organ- eller vævssvækkelse (CRAB-symptomer: anæmi, hypercalcæmi, lytiske knoglelæsioner, nyreinsufficiens, hyperviskositet, amyloidose eller tilbagevendende infektioner)
2. Patienten skal have recidiverende og refraktær MM og skal kræve behandling for den recidiverende sygdom
3. Patienter skal have modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer, som inkluderer en IMiD (thalidomid eller lenalidomid)

4. Patienten skal være refraktær over for den sidste bortezomib-holdige behandlingslinje givet i den recidiverende og refraktære indstilling defineret som:

   • har udviklet sig på eller inden for 60 dage efter den sidste bortezomib-holdige behandlingslinje

5. Patienten har målbar sygdom på M-protein ved undersøgelsesscreening defineret ved mindst én af følgende målinger i henhold til tærskler, der er afklaret i IMWG 2003 sygdomsdefinitioner (Kyle, et al 2003):

   • Serum M-protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer
6. Patienter behandlet med lokal strålebehandling med eller uden samtidig eksponering for steroider til smertekontrol eller håndtering af kompression af navlestreng/nerverod er kvalificerede. Der skal være gået to uger siden sidste dato for strålebehandling, hvilket anbefales at være et begrænset felt. Patienter, der har behov for samtidig strålebehandling, bør have udsat adgang til protokollen, indtil strålebehandlingen er afsluttet, og der er gået 2 uger siden sidste behandlingsdato
7. Patientens alder er ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
8. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på ≤ 2

9. Patienten har følgende laboratorieværdier inden for 3 uger før påbegyndelse af studielægemidlet (laboratorietests kan gentages, som klinisk indiceret, for at opnå acceptable værdier, før screeningsfejl afsluttes, men understøttende behandlinger må ikke administreres inden for ugen før screeningstests for absolutte neutrofiltal eller blodpladetal)

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L
   • Blodpladeantal ≥ 70 x 109 /L
   • Serumkalium, magnesium, fosfor, indenfor normale grænser (WNL) til institution
   • Total calcium (korrigeret for serumalbumin) eller ioniseret calcium ≥ LLN, og ikke højere end CTCAE grad 1 i tilfælde af forhøjet værdi

   Bemærk: Kalium-, calcium-, magnesium- og/eller fosfortilskud kan gives til korrekte værdier, der er < LLN:

   • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   • Serum total bilirubin ≤ 1,5 ULN (eller ≤ 3,0 x ULN, hvis patienten har Gilbert syndrom)
   • Serumkreatininniveauer ≤ 2,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
10. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer
11. Patienten er i stand til at sluge kapsler
12. Patienten skal være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest senest 7 dage før start af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

1. Primær refraktær sygdom (patienter, der aldrig nåede mindst en MR i over 60 dage under nogen tidligere behandling)
2. Patienter, der tidligere har haft MM-behandling med en DAC-hæmmer inklusive panobinostat
3. Patienter, der tidligere har haft allogen stamcelletransplantation og viser tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom, der kræver immunsuppressiv terapi
4. Perifer neuropati ≥ CTCAE grad 2
5. Patienter, som vil have brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet/behandlingen, eller som ikke kan skiftes til sikkert til alternativ antiepileptisk medicin

6. Patienter, der har nedsat hjertefunktion, herunder et eller flere af følgende:

   • Medfødt langt QT-syndrom, komplet venstre grenblok eller brug af en permanent pacemaker, anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulære takyarytmier, klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 slag i minuttet). Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
   • QTcF > 450 msek på screening EKG
   • Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren. Patienter med stabil atrieflimren er tilladt i undersøgelsen, forudsat at de ikke opfylder andre hjerte- eller forbudte lægemiddeludelukkelseskriterier
   • Tidligere angina pectoris eller akut MI inden for 6 måneder
   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   • Patienten har enhver anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f. ukontrolleret hypertension)
7. Patienten har en svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​panobinostat signifikant (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, malabsorptionssyndrom, obstruktion eller betydelig tyndtarmsresektion)
8. Patienten har uafklaret diarré ≥ CTCAE grad 2
9. Patienter, der har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, herunder, men ikke begrænset til: ukontrolleret diabetes mellitus, aktiv eller ukontrolleret infektion, kronisk obstruktiv eller kronisk restriktiv lungesygdom (f. dyspnø i hvile uanset årsag), symptomatisk skjoldbruskkirteldysfunktion, betydelig blødningstendens, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
10. Patienter, der bruger medicin, der har en kendt relativ risiko for at forlænge QT-intervallet eller for at inducere Torsade de Pointes, hvor en sådan behandling ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet
11. Kvinder, der er gravide eller ammer
12. Patienter med tegn på en anden malignitet, der ikke er i remission eller i anamnesen om en sådan malignitet inden for de sidste 5 år (undtagen for behandlet basal- eller planocellulært karcinom eller in situ cancer i livmoderhalsen)
13. Patienter, der før start af studiebehandling har modtaget enten strålebehandling til > 30 % af marvbærende knogle inden for 4 uger; myelotoksisk kemoterapi inden for 4 uger; eller immunterapi inden for 8 uger; eller som endnu ikke er kommet sig over bivirkninger af sådanne terapier
14. Patienter med en betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde instruktionerne givet til ham/hende af undersøgelsespersonalet
15. Brug af kemo-, biologisk eller immunologisk terapi og/eller andre forsøgsmidler, mens patienten er i undersøgelsesbehandling.
16. Patient, der samtidig tager anti-cancerterapi (bisfosfonater er kun tilladt, hvis de påbegyndes før starten af ​​screeningsperioden)