A panobinosztát hatékonysága kiújult és bortezomib-refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (MACS1271)

Bevételi kritériumok:

1. A páciensnél korábban myeloma multiplex diagnosztizáltak az IMWG 2003 definíciói alapján. Mindhárom alábbi kritériumnak teljesülnie kell:

   • Monoklonális immunglobulin (M komponens) elektroforézisre és immunfixációra a szérumon vagy a teljes 24 órás vizeleten
   • Csontvelő (klonális) plazmasejtek ≥ 10% vagy biopsziával bizonyított plazmacitóma
   • Kapcsolódó szervi vagy szöveti károsodás (CRAB-tünetek: vérszegénység, hiperkalcémia, lítikus csontsérülések, veseelégtelenség, hiperviszkozitás, amiloidózis vagy visszatérő fertőzések)
2. A betegnek kiújult és refrakter MM-ben kell szenvednie, és kezelést kell igényelnie a kiújult betegség miatt
3. A betegeknek legalább 2 korábbi terápiát kell kapniuk, amelyek tartalmazzák az IMiD-t (talidomidot vagy lenalidomidot)

4. A betegnek refrakternek kell lennie az utolsó bortezomibot tartalmazó terápiás vonalra, amelyet a következőképpen definiált relapszusos és refrakter körülmények között alkalmaznak:

   • az utolsó bortezomib-tartalmú terápia során vagy az azt követő 60 napon belül előrehaladt

5. A betegnek a vizsgálati szűrés során mérhető M-protein betegsége van, amelyet a következő mérések legalább egyikével határoztak meg, az IMWG 2003 betegségdefinícióiban meghatározott küszöbértékek szerint (Kyle és mtsai, 2003):

   • Szérum M-protein ≥ 1 g/dl (≥ 10 g/l)
   • Vizelet M-protein ≥ 200 mg/24 óra
6. A fájdalomcsillapítás vagy a kötél/ideggyök kompresszió kezelésére helyi sugárterápiával kezelt betegek egyidejűleg szteroidokkal vagy anélkül. Két hétnek kell eltelnie a sugárterápia utolsó időpontja óta, ami korlátozott területnek minősül. Azok a betegek, akiknek egyidejű sugárkezelésre van szükségük, el kell halasztani a protokollba való belépést, amíg a sugárterápia be nem fejeződik, és 2 hét telik el a kezelés utolsó időpontja óta
7. A beteg életkora ≥ 18 év a beleegyezés aláírásakor
8. A páciens Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) ≤ 2

9. A betegnél a következő laboratóriumi értékek vannak a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 3 héten belül (a laboratóriumi vizsgálatok megismételhetők, ha klinikailag indokolt, hogy elfogadható értékeket kapjanak a szűrés sikertelensége előtt, de szupportív terápia nem adható az abszolút szűrővizsgálatok előtti héten neutrofilszám vagy vérlemezkeszám)

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L
   • Thrombocytaszám ≥ 70 x 109 /L
   • Szérum kálium, magnézium, foszfor, normál határokon belül (WNL) intézmény számára
   • Összes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) vagy ionizált kalcium ≥ LLN, és nem magasabb, mint a CTCAE 1. fokozat magasabb érték esetén

   Megjegyzés: Kálium-, kalcium-, magnézium- és/vagy foszfor-kiegészítők adhatók a megfelelő értékekhez, amelyek < LLN:

   • AST/SGOT és ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 ULN (vagy ≤ 3,0 x ULN, ha a beteg Gilbert-szindrómás)
   • A szérum kreatinin szintje ≤ 2,5 x ULN, vagy számított kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc
10. A beteg írásos beleegyezését adta minden szűrési eljárás előtt
11. A beteg képes lenyelni a kapszulákat
12. A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy betartsa a tanulmányi látogatás ütemtervét és a protokoll egyéb követelményeit
13. A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül

Kizárási kritériumok:

1. Elsődleges refrakter betegség (olyan betegek, akik 60 napon túl nem értek el legalább MR-t semmilyen korábbi kezelés alatt)
2. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében DAC-gátlóval, beleértve a panobinosztátot is, MM-kezelést kaptak
3. Olyan betegek, akik korábban allogén őssejt-transzplantáción estek át, és immunszuppresszív terápiát igénylő aktív graft versus-host betegségre utalnak
4. Perifériás neuropátia ≥ CTCAE 2. fokozat
5. Azok a betegek, akiknek a vizsgálat során vagy a vizsgálati gyógyszer/kezelés első beadását megelőző 5 napon belül bármely egészségügyi állapot miatt valproinsavra lesz szükségük, vagy akiket nem lehet biztonságosan átállítani alternatív epilepszia elleni gyógyszerre

6. Károsodott szívműködésű betegek, beleértve a következők bármelyikét:

   • Veleszületett hosszú QT-szindróma, teljes bal oldali köteg ágblokk vagy állandó szívritmus-szabályozó használata, kamrai tachyarrhythmiák anamnézisében vagy jelenléte, klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (<50 ütés/perc). Jobb oldali köteg ágblokk + bal elülső hemiblokk (bifascicularis blokk)
   • QTcF > 450 msec a szűrési EKG-n
   • Instabil pitvarfibrilláció jelenléte. Stabil pitvarfibrillációban szenvedő betegek is részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy nem felelnek meg más szív- vagy tiltott gyógyszeres kizárási kritériumoknak
   • Korábbi angina pectoris vagy akut MI 6 hónapon belül
   • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
   • A betegnek bármilyen más, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegsége van (pl. kontrollálatlan magas vérnyomás)
7. A beteg gyomor-bélrendszeri (GI) működési zavara vagy GI-betegsége van, amely jelentősen megváltoztathatja a panobinosztát felszívódását (pl. fekélyes betegség, kontrollálatlan hányinger, hányás, felszívódási zavar szindróma, elzáródás vagy jelentős vékonybél reszekció)
8. A betegnek megoldatlan hasmenése ≥ CTCAE 2. fokozat
9. Olyan betegek, akiknek egyidejűleg bármilyen más súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, beleértve, de nem kizárólagosan: kontrollálatlan diabetes mellitus, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés, krónikus obstruktív vagy krónikus restriktív tüdőbetegség (pl. nyugalmi nehézlégzés bármilyen okból), tünetekkel járó pajzsmirigy-működési zavar, jelentős vérzési hajlam, amely elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhat vagy veszélyeztetheti a protokoll betartását
10. Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyeknél ismert a QT-intervallum megnyúlásának vagy a Torsade de Pointes kiváltásának relatív kockázata, és az ilyen kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
11. Terhes vagy szoptató nők
12. Olyan betegek, akiknél más, nem remisszióban lévő rosszindulatú daganatról van szó, vagy az elmúlt 5 évben ilyen rosszindulatú daganat szerepel a kórtörténetben (kivéve a kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinómát, vagy in situ méhnyakrákot)
13. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt sugárkezelésben részesültek a csontvelőt hordozó csontok > 30%-ára 4 héten belül; mielotoxikus kemoterápia 4 héten belül; vagy immunterápia 8 héten belül; vagy akik még nem gyógyultak ki az ilyen terápiák mellékhatásaiból
14. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében jelentős mértékben nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a vizsgálati személyzet által neki adott utasításoknak
15. Kemo-, biológiai vagy immunológiai terápia és/vagy egyéb vizsgálati szerek alkalmazása a beteg vizsgálati kezelés alatt.
16. Bármilyen rákellenes kezelést egyidejűleg szedő beteg (biszfoszfonátok csak akkor megengedettek, ha a szűrési időszak kezdete előtt elkezdték)