Eficacia de panobinostat en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario a bortezomib (MACS1271)

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene un diagnóstico previo de mieloma múltiple, según las definiciones de IMWG 2003. Se deben haber cumplido los tres criterios siguientes:

   • Inmunoglobulina monoclonal (componente M) en electroforesis y en inmunofijación en suero o en orina total de 24 horas
   • Células plasmáticas (clonales) de médula ósea ≥ 10 % o plasmacitoma comprobado por biopsia
   • Deterioro de órganos o tejidos relacionados (síntomas CRAB: anemia, hipercalcemia, lesiones óseas líticas, insuficiencia renal, hiperviscosidad, amiloidosis o infecciones recurrentes)
2. El paciente debe tener MM recidivante y refractario y debe requerir tratamiento para la enfermedad recidivante
3. Los pacientes deben haber recibido al menos 2 líneas de terapia previas que incluyan un IMiD (talidomida o lenalidomida)

4. El paciente debe ser refractario a la última línea de terapia que contiene bortezomib administrada en el contexto de recaída y refractario definido como:

   • haber progresado en o dentro de los 60 días de la última línea de terapia que contiene bortezomib

5. El paciente tiene una enfermedad medible en la proteína M en la selección del estudio definida por al menos una de las siguientes mediciones según los umbrales aclarados en las definiciones de enfermedad de IMWG 2003 (Kyle, et al 2003):

   • Proteína M sérica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 h
6. Son elegibles los pacientes tratados con radioterapia local con o sin exposición concomitante a esteroides para el control del dolor o el tratamiento de la compresión de la médula o la raíz nerviosa. Deben haber transcurrido dos semanas desde la última fecha de radioterapia, que se recomienda sea un campo limitado. Los pacientes que requieren radioterapia concurrente deben diferir el ingreso al protocolo hasta que se complete la radioterapia y hayan pasado 2 semanas desde la última fecha de la terapia.
7. La edad del paciente es ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
8. El paciente tiene un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 2

9. El paciente tiene los siguientes valores de laboratorio dentro de las 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio (las pruebas de laboratorio pueden repetirse, según lo indicado clínicamente, para obtener valores aceptables antes de que se concluya la prueba de detección fallida, pero las terapias de apoyo no deben administrarse dentro de la semana anterior a las pruebas de detección para absolutos). recuento de neutrófilos o recuento de plaquetas)

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109 /L
   • Recuento de plaquetas ≥ 70 x 109 /L
   • Potasio, magnesio, fósforo en suero, dentro de los límites normales (WNL) para la institución
   • Calcio total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ LLN, y no superior a CTCAE grado 1 en caso de valor elevado

   Nota: Se pueden administrar suplementos de potasio, calcio, magnesio y/o fósforo para corregir los valores que son < LLN:

   • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 ULN (o ≤ 3,0 x ULN si el paciente tiene síndrome de Gilbert)
   • Niveles de creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min
10. El paciente ha proporcionado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
11. El paciente es capaz de tragar cápsulas.
12. El paciente debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad refractaria primaria (pacientes que nunca alcanzaron al menos una MR durante más de 60 días con cualquier terapia anterior)
2. Pacientes que tienen antecedentes de tratamiento previo de MM con un inhibidor de DAC, incluido panobinostat
3. Pacientes que hayan tenido un trasplante alogénico previo de células madre y muestren evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped que requiera terapia inmunosupresora
4. Neuropatía periférica ≥ CTCAE grado 2
5. Pacientes que necesitarán ácido valproico por alguna afección médica durante el estudio o en los 5 días anteriores a la primera administración del fármaco/tratamiento del estudio o que no puedan cambiar de manera segura a un medicamento antiepiléptico alternativo

6. Pacientes que tienen una función cardíaca alterada que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Síndrome de QT prolongado congénito, bloqueo completo de rama izquierda o uso de marcapasos cardíaco permanente, antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares, bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto). Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
   • QTcF > 450 mseg en ECG de detección
   • Presencia de fibrilación auricular inestable. Los pacientes con fibrilación auricular estable pueden participar en el estudio siempre que no cumplan con otros criterios de exclusión cardíacos o de medicamentos prohibidos.
   • Antecedentes de angina de pecho o infarto de miocardio agudo en los últimos 6 meses
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • El paciente tiene cualquier otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. hipertensión no controlada)
7. El paciente tiene un deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de panobinostat (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, síndrome de malabsorción, obstrucción o resección significativa del intestino delgado)
8. El paciente tiene diarrea no resuelta ≥ CTCAE grado 2
9. Pacientes que tienen cualquier otra condición médica grave y/o no controlada concurrente, incluidas, entre otras: diabetes mellitus no controlada, infección activa o no controlada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o restrictiva crónica (p. disnea de reposo de cualquier causa), disfunción tiroidea sintomática, tendencia significativa al sangrado, que pudiera ocasionar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
10. Pacientes que estén usando medicamentos que tengan un riesgo relativo conocido de prolongar el intervalo QT o de inducir Torsade de Pointes, cuando dicho tratamiento no se pueda interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio.
11. Mujeres que están embarazadas o amamantando
12. Pacientes con evidencia de otra neoplasia maligna que no está en remisión o antecedentes de dicha neoplasia maligna en los últimos 5 años (excepto por carcinoma basocelular o de células escamosas tratado, o cáncer de cuello uterino in situ)
13. Pacientes que hayan recibido antes de comenzar el tratamiento del estudio radioterapia en > 30 % del hueso con médula dentro de las 4 semanas; quimioterapia mielotóxica dentro de las 4 semanas; o inmunoterapia dentro de las 8 semanas; o que aún no se han recuperado de los efectos secundarios de dichas terapias
14. Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o que no deseen o no puedan cumplir con las instrucciones que les haya dado el personal del estudio.
15. Uso de quimioterapia, terapia biológica o inmunológica y/u otros agentes en investigación mientras el paciente está en tratamiento del estudio.
16. Paciente que toma cualquier terapia contra el cáncer de manera concomitante (los bisfosfonatos solo se permiten si se comenzaron antes del inicio del período de selección)