Skuteczność panobinostatu u pacjentów z nawrotowym szpiczakiem mnogim i opornym na leczenie bortezomibem (MACS1271)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent ma wcześniejsze rozpoznanie szpiczaka mnogiego, oparte na definicjach IMWG 2003. Wszystkie trzy z poniższych kryteriów muszą być spełnione:

   • Immunoglobulina monoklonalna (składnik M) w elektroforezie i immunofiksacji w surowicy lub całkowitym dobowym moczu
   • Komórki plazmatyczne (klonalne) szpiku kostnego ≥ 10% lub plazmacytoma potwierdzona biopsją
   • Powiązana niewydolność narządów lub tkanek (objawy CRAB: niedokrwistość, hiperkalcemia, lityczne zmiany kostne, niewydolność nerek, nadmierna lepkość, amyloidoza lub nawracające infekcje)
2. Pacjent musi mieć nawracający i oporny na leczenie MM i musi wymagać leczenia nawracającej choroby
3. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej 2 linie leczenia, które obejmują IMiD (talidomid lub lenalidomid)

4. Pacjent musi być oporny na ostatnią linię terapii zawierającą bortezomib podany w nawrocie i opornym na leczenie zdefiniowanym jako:

   • u których nastąpiła progresja w trakcie lub w ciągu 60 dni od ostatniej linii leczenia zawierającej bortezomib

5. Pacjent ma mierzalną chorobę na białku M podczas badania przesiewowego określoną przez co najmniej jeden z następujących pomiarów zgodnie z progami wyjaśnionymi w definicjach chorób IMWG 2003 (Kyle i in. 2003):

   • Białko M w surowicy ≥ 1 g/dl (≥ 10 g/l)
   • Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godz
6. Kwalifikują się pacjenci leczeni miejscową radioterapią z lub bez jednoczesnej ekspozycji na steroidy w celu opanowania bólu lub leczenia ucisku na rdzeń kręgowy/korzeń nerwowy. Musiały upłynąć dwa tygodnie od ostatniego terminu radioterapii, która jest zalecana jako pole ograniczone. Pacjenci wymagający jednoczesnej radioterapii powinni mieć odroczony wpis do protokołu do czasu zakończenia radioterapii i upływu 2 tygodni od ostatniego terminu terapii
7. Wiek pacjenta w chwili podpisania świadomej zgody wynosi ≥ 18 lat
8. Stan sprawności (PS) pacjenta wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi ≤ 2

9. Pacjent ma następujące wartości laboratoryjne w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (badania laboratoryjne można powtórzyć, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w celu uzyskania akceptowalnych wartości przed zakończeniem niepowodzenia badania przesiewowego, ale terapii wspomagających nie należy podawać w ciągu tygodnia przed badaniami przesiewowymi w kierunku bezwzględnego liczba neutrofili lub liczba płytek krwi)

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109 /l
   • Liczba płytek krwi ≥ 70 x 109 /l
   • Stężenie potasu, magnezu, fosforu w surowicy w normie (WNL) dla instytucji
   • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) lub wapń zjonizowany ≥ DGN i nie wyższy niż stopień 1 CTCAE w przypadku podwyższonej wartości

   Uwaga: Suplementy potasu, wapnia, magnezu i/lub fosforu mogą być podawane w celu skorygowania wartości < DGN:

   • AspAT/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 x GGN
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 GGN (lub ≤ 3,0 x GGN, jeśli pacjent ma zespół Gilberta)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min
10. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę przed jakimkolwiek badaniem przesiewowym
11. Pacjent jest w stanie połykać kapsułki
12. Pacjent musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu
13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

Kryteria wyłączenia:

1. Pierwotna choroba oporna na leczenie (pacjenci, którzy nigdy nie osiągnęli co najmniej MR przez ponad 60 dni w ramach jakiejkolwiek wcześniejszej terapii)
2. Pacjenci, u których w przeszłości leczono szpiczaka mnogiego inhibitorem DAC, w tym panobinostatem
3. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych i wykazujący objawy czynnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, która wymaga leczenia immunosupresyjnego
4. Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2. wg CTCAE
5. Pacjenci, którzy będą potrzebować kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia podczas badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym podaniem badanego leku/leczenia lub którzy nie mogą bezpiecznie przejść na alternatywny lek przeciwpadaczkowy

6. Pacjenci z zaburzeniami czynności serca, w tym:

   • Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub stosowanie stałego rozrusznika serca, tachyarytmie komorowe w wywiadzie lub obecność, klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę). Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
   • QTcF > 450 ms w badaniu przesiewowym EKG
   • Obecność niestabilnego migotania przedsionków. Pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków są dopuszczeni do badania pod warunkiem, że nie spełniają innych kryteriów wykluczenia ze strony serca lub niedozwolonego leku
   • Przebyta dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
   • U pacjenta występuje jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba układu krążenia (np. niekontrolowane nadciśnienie)
7. U pacjenta występują zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie panobinostatu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, zespół złego wchłaniania, niedrożność lub znaczna resekcja jelita cienkiego)
8. U pacjenta występuje nieustępująca biegunka stopnia ≥ CTCAE 2
9. Pacjenci z innymi współistniejącymi ciężkimi i (lub) niekontrolowanymi schorzeniami, w tym między innymi: niekontrolowaną cukrzycą, czynną lub niekontrolowaną infekcją, przewlekłą obturacyjną lub przewlekłą restrykcyjną chorobą płuc (np. duszność spoczynkowa z jakiejkolwiek przyczyny), objawowa dysfunkcja tarczycy, znaczna skłonność do krwawień, która może spowodować niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu
10. Pacjenci stosujący leki o znanym względnym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsade de pointes, w przypadku gdy takiego leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
12. Pacjenci z objawami innego nowotworu złośliwego bez remisji lub wywiadem takiego nowotworu w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub raka in situ szyjki macicy)
13. Pacjenci, którzy przed rozpoczęciem badania otrzymali radioterapię do > 30% kości zawierającej szpik w ciągu 4 tygodni; chemioterapia mielotoksyczna w ciągu 4 tygodni; lub immunoterapii w ciągu 8 tygodni; lub które jeszcze nie wyzdrowiały ze skutków ubocznych takich terapii
14. Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub niechętni lub niezdolni do przestrzegania instrukcji przekazywanych im przez personel badania
15. Stosowanie chemio-, biologicznej lub immunologicznej terapii i/lub innych środków badawczych, gdy pacjent jest leczony badanym lekiem.
16. Pacjent przyjmujący jednocześnie jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową (bisfosfoniany są dozwolone tylko wtedy, gdy rozpoczęto je przed rozpoczęciem okresu przesiewowego)