Эффективность панобиностата у пациентов с рецидивирующей и резистентной к бортезомибу множественной миеломой (MACS1271)

Критерии включения:

1. Пациент имеет предыдущий диагноз множественной миеломы, основанный на определениях IMWG 2003. Должны быть соблюдены все три следующих критерия:

   • Моноклональный иммуноглобулин (компонент М) при электрофорезе и при иммунофиксации в сыворотке или общей 24-часовой моче
   • Плазматические клетки костного мозга (клональные) ≥ 10% или подтвержденная биопсией плазмоцитома
   • Сопутствующее поражение органов или тканей (симптомы CRAB: анемия, гиперкальциемия, литические поражения костей, почечная недостаточность, повышенная вязкость, амилоидоз или рецидивирующие инфекции)
2. Пациент должен иметь рецидивирующую и рефрактерную ММ и должен нуждаться в лечении рецидива заболевания.
3. Пациенты должны пройти как минимум 2 предшествующие линии терапии, включающие IMiD (талидомид или леналидомид).

4. Пациент должен быть рефрактерным к последней линии терапии, содержащей бортезомиб, назначаемой в условиях рецидива и рефрактерности, определяемых как:

   • прогрессирование во время или в течение 60 дней после последней линии терапии, содержащей бортезомиб

5. У пациента имеется поддающееся измерению заболевание по белку М при скрининге исследования, определяемом по крайней мере одним из следующих измерений в соответствии с пороговыми значениями, уточненными в определениях заболевания IMWG 2003 (Kyle, et al 2003):

   • Сывороточный М-белок ≥ 1 г/дл (≥ 10 г/л)
   • М-белок в моче ≥ 200 мг/24 ч
6. Пациенты, получающие местную лучевую терапию с или без сопутствующего воздействия стероидов для контроля боли или лечения сдавления спинного мозга/нервного корешка, имеют право на участие. С момента последней лучевой терапии должно пройти две недели, что рекомендуется в ограниченной области. Пациентам, которым требуется одновременная лучевая терапия, следует отложить вступление в протокол до тех пор, пока лучевая терапия не будет завершена и не пройдет 2 недели с последней даты терапии.
7. Возраст пациента ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
8. Пациент имеет статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.

9. Пациент имеет следующие лабораторные показатели в течение 3 недель до начала приема исследуемого препарата (лабораторные анализы могут быть повторены по клиническим показаниям для получения приемлемых значений до того, как скрининг будет признан неудачным, но поддерживающая терапия не должна назначаться в течение недели до скрининговых тестов на абсолютное количество нейтрофилов или количество тромбоцитов)

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 70 x 109/л
   • Калий, магний, фосфор в сыворотке в пределах нормы (WNL) для учреждения
   • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) или ионизированный кальций ≥ НГН и не выше 1 степени СТСАЕ в случае повышенного значения

   Примечание. Добавки калия, кальция, магния и/или фосфора могут быть даны для корректных значений, которые < НГН:

   • АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 ВГН (или ≤ 3,0 x ВГН, если у пациента синдром Жильбера)
   • Уровень креатинина в сыворотке ≤ 2,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин
10. Пациент дал письменное информированное согласие до проведения любых процедур скрининга.
11. Пациент может глотать капсулы
12. Пациент должен быть в состоянии соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола.
13. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Первично-рефрактерное заболевание (пациенты, которые никогда не достигали по крайней мере MR в течение более 60 дней при какой-либо предшествующей терапии)
2. Пациенты, у которых в анамнезе ранее проводилось лечение ММ ингибитором DAC, включая панобиностат.
3. Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию стволовых клеток и имеющие признаки активной реакции «трансплантат против хозяина», требующей иммуносупрессивной терапии.
4. Периферическая невропатия ≥ 2 степени по CTCAE
5. Пациенты, которым потребуется вальпроевая кислота в связи с каким-либо заболеванием во время исследования или в течение 5 дней до первого введения исследуемого препарата/лечения, или которые не могут безопасно перейти на альтернативные противоэпилептические препараты.

6. Пациенты с нарушением сердечной функции, включая любое из следующего:

   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT, полная блокада левой ножки пучка Гиса или использование постоянного кардиостимулятора, наличие или наличие желудочковых тахиаритмий в анамнезе, клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту). Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
   • QTcF > 450 мс на скрининговой ЭКГ
   • Наличие нестабильной мерцательной аритмии. Пациенты со стабильной мерцательной аритмией допускаются к участию в исследовании при условии, что они не соответствуют другим критериям исключения сердечно-сосудистых заболеваний или запрещенных препаратов.
   • Наличие в анамнезе стенокардии или острого ИМ в течение 6 мес.
   • Застойная сердечная недостаточность (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • У пациента есть любое другое клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемая гипертония)
7. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание панобиностата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, синдром мальабсорбции, непроходимость или значительная резекция тонкой кишки)
8. У пациента неразрешившаяся диарея ≥ степени 2 по CTCAE.
9. Пациенты с любым другим сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием(ями), включая, помимо прочего: неконтролируемый сахарный диабет, активную или неконтролируемую инфекцию, хроническую обструктивную или хроническую рестриктивную болезнь легких (например, одышка в покое по любой причине), симптоматическая дисфункция щитовидной железы, значительная склонность к кровотечениям, которые могут привести к неприемлемым рискам для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола
10. Пациенты, принимающие препараты с известным относительным риском удлинения интервала QT или индукции желудочковой тахикардии типа «пируэт», если такое лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
11. Женщины, которые беременны или кормят грудью
12. Пациенты с признаками другого злокачественного новообразования, не находящегося в стадии ремиссии, или в анамнезе такого злокачественного новообразования в течение последних 5 лет (за исключением пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака или рака шейки матки in situ)
13. Пациенты, которые до начала исследования получали либо лучевую терапию на > 30% костномозговой ткани в течение 4 недель; миелотоксическая химиотерапия в течение 4 недель; или иммунотерапия в течение 8 недель; или которые еще не оправились от побочных эффектов таких методов лечения
14. Пациенты с любой значимой историей несоблюдения медицинских режимов или нежеланием или неспособностью выполнять инструкции, данные им / ей персоналом исследования.
15. Использование химио-, биологической или иммунологической терапии и/или других исследуемых препаратов, пока пациент находится на исследуемом лечении.
16. Пациент, одновременно принимающий какую-либо противораковую терапию (бисфосфонаты разрешены, только если они начаты до начала периода скрининга)